[发明专利]一种多功能超声造影剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种多功能超声造影剂，为核壳结构，其中，聚(乳酸‑羟基乙酸)共聚物为壳，全氟己烷为核，聚(乳酸‑羟基乙酸)共聚物中负载有超顺磁性氧化铁和IR780碘化物。本发明还公开了该造影剂的制备方法：(1)将聚(乳酸‑羟基乙酸)共聚物、超顺磁性氧化铁、IR780碘化物和全氟己烷溶于有机溶剂中，得到混合液；(2)在步骤(1)后得到的混合液中加入聚乙烯醇溶液，进行超声乳化，得到乳化液；(3)将步骤(2)后得到的乳化液进行搅拌，经离心后，用水洗涤沉淀，沉淀即为多功能超声造影剂。本发明的造影剂集近红外荧光/磁共振/超声的多模态显像以及光热治疗于一体的多功能造影剂，实现了在多种影像模式引导下的光热治疗。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种多功能超声造影剂及其制备方法。

背景技术

传统超声对人体许多器官成像的作用受到常规彩色和光谱多普勒成像功能的限制。多普勒成像从灌注水平检测血流信息的能力有限，特别是低速血流。然而，超声造影模式下，超声造影剂利用微气泡产生强烈的非线性谐波回波，增强血液中的多普勒信号，可显示组织的微循环和组织灌注。目前临床上广泛运用的造影剂，是一种直径为1-8um的血池造影剂。随着纳米医学不断发展，纳米技术可应用于生物医学成像、监测、诊断治疗，为癌症的诊断和治疗提供潜在的新技术和新方法。其中，治疗诊断学就是近几年发展起来的癌症诊治新方法，它将多模式成像诊断技术和成像引导下的治疗有机结合在一起，使得对癌症的高效和个性化诊治成为可能。因此，多功能纳米造影剂还能装载药物、基因、光热材料、免疫抑制剂等物质，在超声或激光的触发下释放，从而成为集显像及治疗于一体的多功能造影剂。值得注意的是，肿瘤通常表现为血管渗漏和/或缺损，并且在380-780nm范围内具有较小的切孔尺寸，但微泡(传统造影剂)无法从肿瘤脉管系统迁移至细胞靶位，无法发挥精准的诊断与治疗效果。

超顺磁性氧化铁(Superparamagnetic iron oxides,SPIO)具有良好的生物相容性、优异的磁学特性、灵敏的磁共振负性增强显像效应等特点，已被越来越多的研究者重视，将其用于诊疗一体化的研究中。我们前期的研究也证实了这一点，将装载了SPIO的纳米粒静脉注射到乳腺癌荷瘤鼠体内，在肿瘤表面施加磁场吸引来实现被动靶向策略，能明显提高肿瘤组织纳米粒的到达量，实现肿瘤部位的近红外荧光/磁共振/超声的多模态显像以及光热治疗，为实现肿瘤部位的精准显像与治疗提供了更多的依据。

癌症的光热治疗(PTT)是近年来迅速发展的一种新的局部疗法。它基于将高度富集的外源性热疗法治疗剂引向肿瘤部位的原理，其中，肿瘤部位是在近红外光的激发下产生高热的(650-900nm)诱导急性坏死性细胞凋亡和免疫反应，以抑制肿瘤的生长。光诱导的PTT是一种非侵入性的局部肿瘤治疗方法，与传统的化疗、放疗和手术相比具有强大的优越性。IR780碘化物(简称IR780，CAS:207399-07-3)作为近红外荧光成像染料之一，具有出色的体内近红外荧光成像性能、优异的PTT效果，一旦被激光辐照，IR780还可以高效地产生高温，能迅速地杀死细胞。IR780还被证实优先聚集在线粒体中，可以作为线粒体靶向剂进行修饰。线粒体是关键的细胞器，在能量产生、ROS生成、氧化还原(redox)状态调节和凋亡介导的细胞死亡调节中起着至关重要的作用。针对线粒体的纳米技术以其优异的治疗效果、低毒性、几乎无副作用和降低多药耐药性而受到了关注。此外，先前的报道表明，经修饰以靶向线粒体的纳米粒子PS一旦受到辐照可以更有效地引发肿瘤细胞的凋亡。然而，IR780的水溶性差，不能在获得突出的治疗效果的同时实现肿瘤蓄积的剂量，在癌症PTT的直接应用受到严重限制。