[发明专利]一种老化细胞杀伤剂及其应用

说明书

本发明涉及一种老化细胞杀伤剂及其应用，所述老化细胞杀伤剂包括阿匹莫德或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。本发明首次发现药物阿匹莫德(Apilimod)对老化细胞有特异性的杀伤作用，杀伤率在70％以上，因此可以作为一种新型的老化细胞杀伤剂，因其可以高效地清除老化细胞，更有可能作为一种潜在的新型抗衰老药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种老化细胞杀伤剂及其应用。

背景技术

细胞老化(Senescence)是由多种因素诱发的不可逆的生长停滞状态。细胞老化发生在各种细胞应激源的反应中，如端粒缩短、DNA损伤、氧化应激和致癌激活。细胞老化可能在伤口愈合和防止组织纤维化中起重要作用，更是一种广泛的肿瘤抑制机制。在利用化合物进行癌症治疗时，癌症药物诱发细胞老化的现象称之为治疗诱导的细胞老化(Therapy-Induced Cellular Senescence)。近期研究表明TIS可作为新的肿瘤抑制靶标，被特定抗肿瘤药物或放射治疗靶定后诱导肿瘤细胞老化，因此该过程可作为新的肿瘤治疗策略。

依托泊苷(Etoposide,ETO)是拓扑异构酶抑制剂，通过引起DNA损伤从而诱导细胞老化，因此常被作为化疗药物，用来治疗多种类型的癌症。阿匹莫德(Apilimod)早期研究发现是一种IL-2/IL-23的抑制剂，是克罗恩氏病和类风湿关节炎的潜在治疗药物；但最近有研究表明Apilimod还是磷酸肌醇激酶PIKfyve的抑制剂，作为癌症治疗的潜在靶点，目前Apilimod正作为抗癌药物用于临床研究。

细胞老化是复杂的过程，与许多人类衰老相关疾病有关，如心血管疾病，Ⅱ型糖尿病，骨关节炎和神经系统失调等；在小鼠衰老模型证明抑制老化信号通路基因表达，清除老化细胞，有助于小鼠模型衰老疾病的改善，因此在人类衰老疾病临床治疗中清除相关老化细胞也是重要的研究方向之一。近年来，兴起的研究策略是利用称之为抗衰老(senolytics)化合物特异性的清除老化细胞。目前已经发现几类抗衰老化合物包括强心苷(cardiac glycosides)，BCL-2蛋白家族抑制剂，阿维霉素(HSP90抑制剂)等，目前已经有抗衰老化合物进入临床验证阶段。

CN105916835A也公开了一种亲脂性羟基酪醇碳酸酯化合物，可以通过用氧化剂例如过氧化氢在适度条件下氧化取代的羟基苯甲醛化合物来制造。该方法包括酶酯化4-(2-羟乙基)酚来形成相应的酯，向该酯的酚羟基的邻位引入甲酰基来形成亲脂性甲酰酪醇酯；用过氧化物化合物氧化该亲脂性甲酰酪醇酯来形成亲脂性羟基酪醇酯化合物；和将亲脂性羟基酪醇酯化合物与碳酸酯衍生物反应来形成亲脂性羟基酪醇碳酸酯化合物。这些化合物可以作为抗衰老化合物用于广泛的多种个人护理组合物，其对氧化是稳定的。

CN106176809A也公开了一种Fe₃O₄磁性纳米粒子在制备抗衰老剂中的应用。抗衰老剂以Fe₃O₄磁性纳米粒子为活性成分，是可食用营养物质包覆的Fe₃O₄磁性纳米粒子，可食用营养物质包覆的Fe₃O₄磁性纳米粒子具有较高的水相稳定性和生物相容性，可以使Fe₃O₄磁性纳米粒子进入细胞内；而进入细胞内的Fe₃O₄磁性纳米粒子在一定剂量范围内能够显著降低由双氧水或神经毒素诱导的细胞内ROS水平上升和细胞凋亡，消除细胞内过量氧自由基，缓解由外界刺激、衰老或基因功能异常造成的氧化应激，从而能够起到抗衰老的功效。

而因为老化过程的复杂性，不同的抗衰老化合物针对某一种通路进行抑制，因此开发不同类型的抗衰老化合物就显得尤为重要。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种老化细胞杀伤剂及其应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：