[发明专利]一种托法替布杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种托法替布杂质的制备方法，涉及药物合成及药物质量研究领域。包括：将N‑甲基‑N‑((3R，4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐溶于第一有机溶剂，缚酸剂催化与3‑氯‑3‑氧代丙酸甲酯反应得到3‑((3R，4R)‑4‑甲基‑3‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸甲酯使其溶于第二有机溶剂，加入碱性试剂，调pH至酸性，即得托法替布杂质；托法替布杂质为3‑((3R，4R)‑4‑甲基‑3‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸；该方法简单，产物收率高、纯度高。

技术领域

本发明涉及药物合成及药物质量研究领域，尤其涉及一种托法替布杂质的制备方法，特别涉及一种托法替布(化学名：N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)的有关物质的制备方法。

背景技术

托法替布(Tofacitinib)，化学名为N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，是由辉瑞公司(Pfrizer)开发的一种抗类风湿性关节炎口服抑制剂，其枸橼酸盐(枸橼酸托法替布，Tofacitinib Citrate) 已经通过Ⅲ期临床试验，于2012年11月6日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，于2013年3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，于2017年3月22日获得欧洲药品质量管理局(EDQM)批准上市。

目前托法替布的制备工艺，都是采用先制备得到N-甲基-N-((3R，4R)-4- 甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(或游离碱)，再进行吡啶环上N-氰乙酰化反应，得到成品的策略。

在托法替布制备过程中，不可避免的使用到了酸性或碱性试剂，存在氰基水解为式(I)化合物的风险。根据原料药稳定性研究数据，枸橼酸托法替布在储存过程中也会缓慢降解，导致式(I)所示化合物含量逐渐增加。

公告号为109336892A的中国发明专利公开了一种直接对托法替布进行水解制备式(I)所示化合物的方法。但由于在水解过程中，氰基会水解为酰胺和酸，同时在反应过程中酰胺键很容易水解，因此根据其合成方法得到式(I)所示化合物收率较低。如何简便有效的得到高纯度的式(I)所示化合物是有待解决的技术问题。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种托法替布杂质的制备方法。

为实现本发明的上述发明目的，本发明提供如下技术方案：一种托法替布杂质的制备方法，包括如下步骤：

A、将N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 胺二盐酸盐溶解于第一有机溶剂中，在缚酸剂存在的条件下与3-氯-3-氧代丙酸甲酯反应得到3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯，停止反应并纯化；

B、将得到的3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯溶解于第二有机溶剂中，加入碱性试剂进行水解反应后，调节反应液pH至酸性，即得所述托法替布杂质；

所述托法替布杂质包括3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸，其结构如(I)所示：

合成流程如图1所示。