[发明专利]一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法

说明书

本发明公开了一种4‑氨基‑5‑咪唑甲酰胺的工业化生产方法，属于有机合成技术领域，包括以下步骤：S1：二氨基马来腈与甲酰胺在三氯氧磷作用下反应生成中间体1；S2：中间体1在碱性条件下发生关环反应，生成4‑氨基‑5‑咪唑甲酰胺；本发明所用原材料简单，价格低廉，反应步骤短，生产周期短，操作简单，易于实现工业化生产，且避免了传统合成方法含氰基的废水、含氮的废水等的产生，环保压力很小，且只需通过二步反应即可得到高品质的4‑氨基‑5‑咪唑甲酰胺。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法。

背景技术

众所周知，替莫唑胺(Temozolomide，简称TMZ)是一种治疗脑胶质瘤的药物，该药物相比其它类型的抗肿瘤药物，有着很多自身独特的优势：如具有较宽的抗肿瘤谱、能够口服且吸收效果好、易于透过脑血屏障、耐受性好、骨髓抑制作用小、且与其它药物一起服用时不会产生叠加毒性，安全性好。更为神奇的是替莫唑胺药物除对脑胶质瘤有很好的疗效外，还对淋巴瘤、实体瘤、白血病以及黑色素瘤也有很好的治疗效果{口服抗肿瘤新药-替莫唑胺[J].医药肿瘤学:国外分册,1999,26(1):292-293.}。替莫唑胺药物是由英国Schering-plough公司率先研制，于1997年在欧洲上市{抗肿瘤药替莫唑胺的合成[J].精细化工中间体,2004,34(5):27-28.}，既欧洲上市以后，1999年8月11日经FDA批准在美国获批上市，同时该公司已经向包括加拿大、澳大利亚、新西兰在内的16个国家提出了该药物的上市申请[替莫唑胺的合成[J].山东医药工业,2003,22(4):1.]。新型抗肿瘤药替莫唑胺的上市，给众多的脑肿瘤患者带来了福音，解除了他们的痛苦，也延长了他们的寿命，提高了他们的生活质量。

4-氨基-5-咪唑甲酰胺做为替莫唑胺药物合成的重要中间体，其合成及产业化备受广大研究者关注。目前合成4-氨基-5-咪唑甲酰胺的主要有两条合成路线：合成路线1是以氰化物为原料进行合成[如下合成路线1，WO2014013151；WO2004035529]，该方法由于均用到剧毒品氰化物(氰化钠、氢氰酸、氰基丙醇)，工业化生产存在着很大的局限性，因为只有具有氰化物使用资质的企业才能够用此方法进行工业化生产，绝大多数普通化工生产企业因不具备氰化物使用资质，故不能使用该合成方法进行工业化生产；另外一方面，即使是具备氰化物使用资质的化工生产企业，由于氰化物为剧毒品，生产过程中人员管理以及生产过程的废水处理，需进行非常严格的管控，不正确或者不严谨的管控措施，都将会给人员或者环境带来致命的影响。

合成路线2是以氰基乙酸乙酯为起始原料进行合成[如下合成方法2，WO2010140168；Journal of the Chemical society,1440-1442,1949]，该合成方法虽然改用了低毒起始物料氰基乙酸乙酯，该物料的大规模使用不会对人员和环境带来伤害，但方法2在合成过程中，特别是第三步反应，需用到大量的氨甲醇溶液，一方面氨甲醇大规模使用过程中气味很大，另一方面由于氨甲醇的大规模使用，必将产生大量的含氨氮的废水，环保压力非常之大，在当前严峻的环保形势下，方法2也难以实现工业化生产。