[发明专利]一种载糖皮质激素的纳米载体及其制备和应用

说明书

本发明提供了一种载糖皮质激素的纳米载体，包括糖皮质激素核心，所述的糖皮质激素核心由糖皮质激素和磷酸钙核心构成，在所述的糖皮质激素核心的外周含有脂质体，在所述的脂质体的表面含有载脂蛋白。本发明还提供了上述纳米载体的制备方法。本发明还提供了上述的纳米载体在制备治疗炎症及巨噬细胞相关免疫性疾病的药物中的应用。本发明的糖皮质激素纳米载体能够有效靶向炎症相关巨噬细胞，使包载的糖皮质激素在较低的给药剂量即可有效降低巨噬细胞炎症因子的水平，有效改善狼疮疾病活动度，并且有效的减轻副作用提高安全性。该纳米载体可应用于系统性红斑狼疮的治疗，制备流程简单，具有较好的临床应用及转化前景。

技术领域

本发明属于生物工程领域，涉及一种纳米生物医学材料，尤其涉及一种载糖皮质激素的纳米载体及其制备和应用。

背景技术

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一类由于免疫系统异常激活所致的自身免疫性疾病，常伴有致病性的自身抗体产生，累及皮肤、关节、肾脏、血液等多个系统，是重要的致残和致死疾病，给社会带来巨大负担。在疾病的发病中，有多个环节参与，包括B细胞的免疫耐受异常、自身抗体产生、免疫复合物沉积、补体活化、炎症反应和组织损伤等。

许多研究表明巨噬细胞参与狼疮的发病和进展。M1型的巨噬细胞引起修复异常和持续的炎症反应。M2a、M2c型的巨噬细胞在SLE中显著减少，可能这两种细胞亚群有助于抑制SLE的进展。M2b型巨噬细胞则表现为促进SLE进展的作用，M2b型巨噬细胞浸润数量与小鼠的肾炎缓解程度负相关，与复发正相关。在狼疮患者中，肾脏单核巨噬细胞浸润与患者的不良预后显著相关。在肾小球中巨噬细胞的浸润可能与足细胞损伤、蛋白尿有关。因此，巨噬细胞是SLE治疗靶标的选择之一。

糖皮质激素是经典的抗炎药物，在SLE治疗的诱导阶段及缓解阶段都不可或缺，对于炎症相关的巨噬细胞也有重要的治疗作用。主要作用机制包括基因型与非基因型两种机制。经典的基因组效应为糖皮质激素通过细胞膜后与胞质内的糖皮质激素受体等结合，进而与反应性DNA结合，与转录因子产生互相作用。基因组效应至少需要30分钟才可表现出临床作用，非基因组效应则可通过抑制花生四烯酸的释放等途径在数分钟内发挥作用。在临床工作中，两种效应共同作用，诱导炎症细胞活化、增殖、分化、存活和凋亡。但糖皮质激素具有诸多副作用，主要是因为糖皮质激素所结合的糖皮质激素受体广泛存在于各类细胞中，缺乏特异性，因而使其基因组效应会在各组织中出现。因此，加强糖皮质激素的靶向性具有重要的意义。

研究发现天然高密度脂蛋白(HDL)与表达丰富ATP结合盒转运蛋白(G1ATP-binding cassette transporter G1，ABCG1)和清道夫受体B类1型(scavenger receptorclass B type 1,SR-B1)的巨噬细胞有极高的亲和力。HDL与巨噬细胞结合，上调活化转录因子3(activating transcription factor 3，ATF3)阻断Toll样受体介导的巨噬细胞活化，抑制促炎因子的产生。因此，HDL类似物的纳米药物与糖皮质激素结合是治疗系统性红斑狼疮炎症反应的新思路，不仅在于药物递送上的优势，充分发挥糖皮质激素的作用，可能还在于它可直接抑制炎症反应。

现有的公开技术并无靶向巨噬细胞且有效治疗系统性红斑狼疮的纳米载体，故本发明的纳米载体具有较好的研究价值和对系统性红斑狼疮等巨噬细胞相关疾病患者的临床应用及转化前景。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种载糖皮质激素的纳米载体及其制备和应用，所述的这种载糖皮质激素的纳米载体及其制备和应用要解决现有技术中的药物对于系统性红斑狼疮的靶向效果不佳的技术问题。

本发明提供了一种载糖皮质激素的纳米载体，包括糖皮质激素核心，所述的糖皮质激素核心由糖皮质激素和磷酸钙核心构成，在所述的糖皮质激素核心的外周含有脂质体，在所述的脂质体的表面含有载脂蛋白。