[发明专利]基于LINCS-L1000扰动信号的细胞活性预测方法

说明书

本发明公开了基于LINCS‑L1000扰动信号的细胞活性预测方法，包括LINCS‑L1000、Achilles和CTRP的数据集预处理、建立模型、基因集富集分析、CTRP‑L1000与Achilles‑L1000跨数据集交互式验证和抗癌药物诱导下的细胞活性预测的步骤。本发明基于随机森林与弹性网的特征重要性加权融合算法模型，并结合FEBPSO‑XGBoost算法将基因组特征与癌细胞系中的药物敏感性相关联，建立药物反应的模型预测抗癌药物诱导下的细胞活性，克服现有的细胞活性预测方法存在预测精度过低和拟合较差的问题，用于新细胞系的细胞活性预测可为指导临床用药提供理论指导。

技术领域

本发明属于生物信息学和机器学习技术领域，具体涉及基于LINCS-L1000扰动信号的细胞活性预测方法。

背景技术

癌症是全球第二大死亡原因，恶性肿瘤的产生基于多种因素，近年来，细胞凋亡与肿瘤的关系成为研究的热点之一，其中细胞肿瘤的相关基因，如癌基因凋亡抑制基因、细胞凋亡基因等的异常波动是引起某些生物学特征变化的重要原因。当基因调控出现异常时，可使细胞凋亡不足或增多，从而引起多样性疾病，其过程是在多基因严格调控下进行的，比如细胞凋亡功能的抑制将导致肿瘤的发生及免疫功能的异常，而细胞凋亡功能亢进与组织损伤和器官功能衰竭的发病密切相关，各种外界因素和遗传因素可能导致细胞失去活性。有研究表明，肿瘤细胞凋亡抑制因子活性的增强，能够抵御细胞凋亡信号通路的激活，细胞凋亡比例变化和细胞增殖的异常行为与化合物浓度时间和特征高度相关，以及在胚胎发育、组织器官塑形及衰老和病态细胞中起重要作用，是肿瘤形成与发展的关键因素之一。对于大多数刚进入临床试验阶段的化合物反应疗效，我们仍然缺乏正确选择针对特定肿瘤的靶向药物的方法，从而阻碍了癌症药物的发展，应用细胞活性机制通过化合物作用激发和恢复肿瘤细胞发生凋亡，是了解肿瘤发生机制和研发抗癌药物的有效途径。

为了寻找有效的抗癌药物，通过细胞信号通路中的功能及其相互作用对癌症特异性的改变，构建一个细胞信号模型来解释这些数据并做出准确的预测仍然是一个挑战，随着越来越多的癌症组学数据的出现，采用机器学习模型来模拟和发现化学物质对细胞机制的潜在生化过程变得越来越重要。

由于细胞扰动信号与细胞生存能力紧密相关，近年来，在药物敏感性和抗癌药物反应预测的研究中，利用现代机器学习算法开发基于每个肿瘤的分子谱测量的药物反应预测因子，通过从不同高覆盖分子数据预测细表型，有效的识别已知的药物基因组预测生物标志物，采用化合物控制凋亡通路中的关键蛋白或酶类的表达或功能，诱导异常细胞凋亡，从大规模药物筛选数据库预测细胞活性已成为个性化医疗的最佳方法。在最近一些关于药物敏感性和抗癌药物反应预测的研究中，机器学习模型被得到广泛应用，一种常见的方法是考虑使用实验测量的基因组特征(RNA表达、蛋白质表达、甲基化、SNP等)和对不同药物与细胞系之间的反应作为训练集，并针对每种单独药物设计一个或多个监督预测模型。多任务学习方法由于在训练时采用药物关联方法而备受青睐，依赖于基于内核的降维和多任务学习的贝叶斯(KBMTL)方法表现出显著的药物反应预测性能。

目前，现有的细胞活性研究工作大多是针对单个数据集建模，把细胞系的基因组特征作为输入变量构建回归模型，模型预测的准确度始终不能令人满意，我们发现在使用传统的回归模型预测时，由于药物浓度与时间并未考虑到预测分析中，使用传统的预测方法还未真正捕捉到细胞活性反应机理的实质。在使用线性回归方法预测差异表达信号对药物敏感性的影响中，发现药物引起的细胞凋亡与剂量和时间有关，但其由于只提取了差异表达基因与细胞活性之间的线性特征，无法同时提取差异表达基因与细胞活性之间的线性与非线性特征，存在预测精度过低和拟合较差的问题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有的技术不足，提出一种基于LINCS-L1000扰动信号的细胞活性预测方法，包括以下步骤：

S1：数据预处理