[发明专利]一种纳米药物与制备方法以及在治疗胰腺导管癌中的应用

说明书

本发明公开了一种纳米药物与制备方法以及在治疗胰腺导管癌中的应用。具体说的，本发明所使用的纳米材料(NP)Cys‑8E包载化合物UNC0638制成纳米药物NP_UNC0638后可以靶向胰腺癌的肿瘤部位，并且对于传统药物无法作用的胰腺导管腺癌细胞具有较佳的药物递送能力，显著提高化合物UNC0638治疗效果。该纳米药物NP_UNC0638可以诱导胰腺导管腺癌细胞凋亡，同时纳米药物NP_UNC0638可以避免UNC0638作用于正常细胞，降低其毒副作用。本发明的纳米药物NP_UNC0638具有靶向胰腺导管腺癌和副作用小等优势，在胰腺导管腺癌瘤临床治疗领域具有良好的应用前景和广阔的发展空间。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种纳米药物与制备方法以及在治疗胰腺导管癌中的应用。

背景技术

胰腺癌主要包括来源于外分泌细胞的腺癌及来源于胰岛细胞的神经内分泌癌，其中胰腺导管腺癌是最具侵袭性的肿瘤之一。其早期临床症状不典型、诊断困难、预后极差，发生率于病死率几近相等，美国患者5年生存率仍低于7％，而我国5年生存率更是低于5％。目前的治疗手段以手术切除为主，辅助化疗手段。但是接近80％的患者在就诊时就已有局部浸润甚至远处脏器转移，失去了手术切除的机会，所以如何提高化疗的有效率，减少肿瘤多耐药，减少胰腺导管腺癌的复发和转移至关重要。

已有的研究表明胰腺导管腺癌由多种不同功能的肿瘤细胞亚群构成,其中有一小部分胰腺导管腺癌细胞具有肿瘤干细胞的特征,例如自我更新和多向分化能力,这些能力使胰腺导管腺癌干细胞在胰腺导管腺癌的增殖、侵袭、复发、转移和耐药中发挥着决定性的作用。胰腺导管腺癌干细胞的发现为理解胰腺导管腺癌的生物学特性提供了新的视野,但是截至目前，尚未有可以靶向胰腺导管腺癌干细胞的治疗方案成功运用于临床治疗，所以找到一种可以有效杀伤肿瘤干细胞，减少肿瘤干细胞的比例的治疗手段，是提高治疗效果的重要途径。

同时，纳米技术已快速进入肿瘤治疗领域，以纳米材料作为载体进行的主动或被动靶向治疗，甚至基因治疗不仅可以减少化疗药物非特异性分布带来的毒副反应，而且还可以靶向肿瘤干细胞，抵御多药耐药性，提高药物抗癌的功效。其中，刺激响应性聚合物体系(包括温度，光，氧化还原，酸碱度响应)用于纳米载体的制备已经广泛的应用于生物医学领域，其中还原响应控释体系因其聚合物分子结构中带有特殊的还原敏感性官能团如二硫键等，能够响应于肿瘤微环境中偏高的谷胱甘肽浓度而被广泛的应用于抗癌药物的递送与肿瘤治疗中。聚酯高分子是一类重要的生物医用纳米材料，具有良好的生物相容性和优良的生物降解性，且具有无毒无害、廉价广泛等优点，在药物传递领域具有良好的应用前景和广阔的发展空间。直接缩聚法是传统合成聚酯高分子的主要方法之一，但直接缩聚法仍具有反应温度、压强、时间、及真空度等条件难以控制等缺点。因此，研究一种合成方法简洁、合成条件可控性好且合成产物具有一定优良性质的聚酯材料，是促进聚合物运用于肿瘤治疗的重要条件之一。

本研究中，EHMT2(也称G9a或KMT1C)是第二个被报道的含有SET结构域的组蛋白甲基转移酶，主要催化H3K9发生二甲基化(H3K9me2)，调节多种基因的转录抑制。研究表明，EHMT2不仅参与细胞分化、基因转录和胚胎发育等众多生物学过程，而且还在多种癌症中过表达，与癌症患者的不良预后密切相关。据报道，在胰腺癌患者中，高水平的EHMT2与较差的临床结果相关。在胰腺癌中抑制EHMT2可以克服耐药性。UNC0638是一种有效的EHMT2抑制剂，选择性地作用于广谱的表观遗传和非表观遗传靶点，在多种肿瘤细胞系中均能降低H3K9me2全局水平，显著抑制肿瘤细胞克隆形成，其效力几乎等同于使用shRNA敲降细胞内EHMT2表达水平。在小鼠胚胎干细胞中，UNC0638以浓度依赖的方式激活EHMT2沉默的基因和逆转录病毒报告基因，而不促进分化。最新研究表明，UNC0638对正常细胞具有较强毒性。因此，基于UNC0638研究开发一种生物相容性好，且具有靶向肿瘤细胞的纳米药物在胰腺导管腺癌治疗中具有重要意义。

发明内容