[发明专利]布洛芬聚合物前药与阿霉素共组装纳米粒子及其制备方法

权利要求书

1.一种布洛芬聚合物前药与阿霉素共组装纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)羧基化的聚乙二醇聚乳酸的合成：以甲氧基封端的聚乙二醇聚乳酸mPEG-PLA、丁二酸酐为反应物，二氯甲烷为溶剂，4-二甲氨基吡啶DMAP作催化剂，无水三乙胺为缚酸剂，室温反应，得到聚乳酸末端为羧基的聚乙二醇聚乳酸mPEG-PLA-COOH；

(2)末端为双键的聚乙二醇聚乳酸的合成：将步骤(1)得到的末端为羧基的聚乙二醇聚乳酸mPEG-PLA-COOH与乙烯氧基乙二醇EGVE在二氯甲烷作溶剂，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC作脱水剂，4-二甲氨基吡啶DMAP作催化剂的条件下反应，得到末端为双键的聚乙二醇聚乳酸分子mPEG-PLA-EGVE；

(3)布洛芬酯的合成：将布洛芬与乙二醇溶解于二氯甲烷中，冰浴下搅拌，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl作脱水剂，4-二甲氨基吡啶DMAP作催化剂条件下反应，得到布洛芬酯；

(4)布洛芬聚合物前药的合成：将步骤(2)得到的mPEG-PLA-EGVE与步骤(3)得到的布洛芬酯溶解于无水二氯甲烷中，以对甲苯磺酸吡啶盐为催化剂，冰浴下得到缩醛键连接的布洛芬聚合物前药分子；

(5)布洛芬聚合物前药/阿霉素纳米粒子的制备：将阿霉素盐酸盐与过量的三乙胺加入二甲基亚砜中，得到脱酸后的阿霉素，然后将脱酸后的阿霉素与步骤(4)得到的布洛芬聚合物前药分子溶解在有机溶剂中，加入不良溶剂中，超声后超纯水中透析，得到布洛芬聚合物前药/阿霉素纳米粒子。

2.根据权利要求1所述的布洛芬聚合物前药与阿霉素共组装纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括以下步骤：

1)取DMAP、丁二酸酐，加入二氯甲烷，室温条件下搅拌活化；

2)取mPEG-PLA，加入无水三乙胺，然后向其中滴加步骤1)活化后的混合物，室温条件下搅拌反应；

3)反应结束后产物在冰乙醚中沉淀，然后透析，冷冻干燥得到白色粉末聚乳酸末端为羧基的聚乙二醇聚乳酸。

3.根据权利要求1所述的布洛芬聚合物前药与阿霉素共组装纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应物的物质的量比值可为，mPEG-PLA:丁二酸酐：三乙胺：DMAP＝1：(2～4)：2：(2～4)。

4.根据权利要求1所述的布洛芬聚合物前药与阿霉素共组装纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括以下步骤：

1)取mPEG-PLA-COOH、DMAP、EDC、DCM，混合后冰水浴条件下活化；

2)向步骤1)活化后的反应液中加入EGVE，密封抽真空，氮气保护、室温条件下搅拌反应；

3)反应后的产物在冰乙醚中沉淀，然后透析，冷冻干燥后得到白色粉末。

5.根据权利要求1所述的布洛芬聚合物前药与阿霉素共组装纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所用的反应物物质的量比值为，mPEG-PLA-COOH:DMAP:EDC:EGVE＝1:3:(2～4):(2.5～5.5)。

6.根据权利要求1所述的布洛芬聚合物前药与阿霉素共组装纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，先依次将布洛芬、EDC·HCl和DMAP溶解于无水二氯甲烷DCM中，然后在氮气保护下搅拌20～40min后，再向其缓慢加入乙二醇，并剧烈搅拌。

7.根据权利要求6所述的布洛芬聚合物前药与阿霉素共组装纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括以下步骤：

1)将布洛芬、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl和4-二甲氨基吡啶DMAP溶解在无水二氯甲烷DCM中，室温、氮气保护下搅拌混合后冰浴；

2)将乙二醇溶解在DCM中，然后在0℃下滴加到步骤1)活化的酸溶液中，以每秒一至两滴的速度滴加；加料完毕后将反应混合物在室温下搅拌至反应完全，通过柱色谱提纯，得到产物。