[发明专利]吡啶甲酰芳基杂芳基α位取代的氨基酸类化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吡啶甲酰芳基(杂芳基)α位取代的氨基酸类化合物I，该类化合物具有选择性抑制天冬酰胺酰羟化酶活性，可以促进细胞内乏氧诱导因子(hypoxia‑inducible factor，HIF)的转录活性，促进乏氧诱导因子调控的下游基因包括促红细胞生成素(erythropotin，EPO)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等基因的表达。本发明还涉及该类化合物的制备方法、含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，以及所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制天冬酰胺酰羟化酶的药物或制备治疗贫血、缺血性疾病以及辐射防护作用的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吡啶甲酰芳基(杂芳基)α位取代的氨基酸类化合物，该类化合物具有选择性抑制天冬酰胺酰羟化酶活性，可以增加细胞内乏氧诱导因子的转录活性(hypoxia-inducible factor，HIF)，促进乏氧诱导因子调控的下游基因包括促红细胞生成素(erythropotin,EPO)、血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor,VEGF)等基因的表达，可应用于治疗贫血、预防贫血等相关疾病以及通过增强乏氧诱导因子转录活性而起到的辐射防护作用。

背景技术

随着核能利用不断发展和放射治疗及同位素技术广泛应用，核与辐射事故发生的几率增加。辐射造成的急性损伤成为人员死亡的主要原因，临床上迫切需要使用辐射防护剂，特别是辐射损伤后的治疗药物。由于急性辐射损伤往往导致多组织、多器官损害，辐射损伤防治药物研制难度大。发现新的治疗靶点，研制作用机制明确、治疗效果确切的创新药物迫在眉睫。

乏氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)是一种低氧条件下被激活的转录因子，由α亚基和β亚基组成。HIF-α是目前研究最清楚和氧浓度有关的蛋白。目前证实主要有两条途径调节HIF-α蛋白稳定性和转录活性。一是利用乏氧诱导因子抑制因子(factorinhibiting hypoxia-inducible factor,FIH)，将HIF-αC末端反式激活结构域内第803位的天冬氨酸残基羟基化，阻止HIF-α与转录辅助激活因子(CREB-binding protein,CBP/P300)结合，从而抑制HIF-α转录激活。二是通过脯氨酸羟化酶(proly hydroxylase,PHD)使HIF-α的第564位和402位的脯氨酸残基羟基化，并经泛素连接蛋白酶复合体途径降解。低氧情况下，FIH不能激活天冬氨酸残基羟基化，促进了HIF-α转录活性，启动低氧应激调控网络。HIF-α在红细胞产生、血管形成、糖能量代谢、细胞存活与凋亡以及肿瘤的发展、转移过程中发挥重要作用。文献报道表明稳定的表达HIF蛋白可预防并减轻辐射诱导的胃肠道毒性和造血功能障碍，FIH抑制剂能够减轻辐射引起的DNA损伤和凋亡，在辐射损伤的修复中发挥重要作用。

目前，减轻HIF-α降解的脯氨酸羟化酶(PHD)抑制剂研究较多，因其明显改善贫血并发症以及化疗药物导致的贫血，先后十余个化合物进入临床研究，其中FG-4592(FibroGen)已于2108年在中国上市。

针对FIH的抑制剂研究不多，并且主要集中于α-酮戊二酸竞争性抑制剂，这些化合物在活性和选择性方面存在不足。

因此，本发明基于氢原子转移抑制HIF-1α803N羟基化催化过程，实现活性抑制。根据PHD、FIH酶底物结合空腔深度与宽度存在差异，设计高选择性的FIH抑制剂，从化合物空间位阻上体现FIH与PHD选择性差异。本发明的FIH抑制剂具有更好的活性、选择性。

发明内容

本发明合成了一类吡啶甲酰芳基(杂芳基)α位取代的氨基酸类化合物，作为选择性天冬酰胺酰羟化酶抑制剂，其通过抑制FIH酶激活HIF-α的转录活性，从而促进其下游EPO、VEGF等基因的表达，可用于治疗与预防贫血以及预防并减轻辐射诱导的胃肠道毒性和造血功能损伤，本发明结构如下：