[发明专利]一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法

权利要求书

1.一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法，其特征在于，所述合成方法的路线如下：

包括如下步骤：

步骤1，将起始原料L-缬氨醇1溶于四氢呋喃/水混合溶剂，加入碳酸氢钠固体和氯甲酸苄酯，于室温下反应过夜，得到化合物2；

步骤2，将步骤1得到的化合物2溶于乙腈中，加入2-碘酰基苯甲酸，加热回流反应，得到中间体醛3；

将所述中间体醛3溶于二氯甲烷中，加入Wittig试剂4和四甲基胍，加热回流反应，得到化合物5；

步骤3，将所述化合物5溶于四氢呋喃/水混合溶剂，加入氢氧化钠固体，加热回流反应，得到化合物6；

以化合物6为反应底物，加入偶联试剂和三苯基膦，与化合物7反应，制备得到噻唑啉中间产物，再加入氧化试剂，一锅法合成化合物8；

步骤4，将所述化合物8溶于四氢呋喃，加入浓盐酸，于室温下反应，得到化合物9；

步骤5，在惰性气体保护下，将所述化合物9溶于无水四氢呋喃中，在冰水浴冷却下加入(S)-Me-CBS和硼烷二甲硫醚络合物，升到室温反应，即得到关键中间体Tuv。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，L-缬氨醇1：碳酸氢钠：氯甲酸苄酯的摩尔比为1：3-5：1-1.02。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，L-缬氨醇1：碳酸氢钠：氯甲酸苄酯的摩尔比为1：3：1。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1的反应时间为10-15h，反应完后减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，分液收集有机相，然后向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩抽干，得到化合物2。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1的反应时间为12h。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物2：2-碘酰基苯甲酸：Wittig试剂4的摩尔比为1：2-3：1.2-1.5。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物2：2-碘酰基苯甲酸：Wittig试剂4的摩尔比为1：2：1.5。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物2与2-碘酰基苯甲酸反应2-3h，反应结束后，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，得到化合物3；

然后将所述中间体醛3溶于二氯甲烷中，加入Wittig试剂4和四甲基胍，加热回流反应20-30h，反应完后，减压浓缩得到粗品，所述粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1为洗脱液快速柱层析得无色液体，即得化合物5。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物2与2-碘酰基苯甲酸反应2h；

所述中间体醛3溶于二氯甲烷中，加入Wittig试剂4和四甲基胍，加热回流反应24h。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3中，化合物5：氢氧化钠：化合物7：FDPP：三乙胺：三苯基膦：DBU：三氯溴甲烷的摩尔比为1：10-20：0.5-0.55：1-1.2：2-3：5-6：3-4：2-3。

11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3中，化合物5：氢氧化钠：化合物7：FDPP：三乙胺：三苯基膦：DBU：三氯溴甲烷的摩尔比为1：15：0.5：1：2：5：3：2。