[发明专利]一种连续合成甲乙胺的微通道反应工艺

说明书

本发明公开了一种连续合成甲乙胺的微通道反应工艺。甲乙胺是合成卡巴拉汀的关键原料之一，卡巴拉汀可用于治疗中度阿尔茨海默症。合成中，N‑苯亚甲基甲胺和硫酸二乙酯反应或N‑苯亚甲基乙胺和硫酸二甲酯反应均为强放热反应，会导致控温困难，很难进行放大生产；造成副反应增多，导致纯化困难。为解决这一工程问题，本发明提出了一种基于微通道反应器合成甲乙胺的新工艺。具体操作步骤为：将N‑苯亚甲基甲胺和硫酸二乙酯、或者N‑苯亚甲基乙胺和硫酸二甲酯分别用进料泵注入微混合器，控制反应参数，反应液在碱性条件下分解，即制得甲乙胺。本发明工艺，具有操作简便、反应温和可控和连续生产的优点，显著提高了操作的安全性，极大的降低了操作成本。

技术领域

本发明属于治疗阿尔茨海默症的原料药合成领域，具体涉及一种连续合成甲乙胺的微通道反应工艺。

背景技术

甲乙胺是合成卡巴拉汀的一个关键中间体，卡巴拉汀是一种氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于治疗中度阿尔茨海默症(AD)。文献调研显示，甲乙胺的合成方法较多，总体来说，甲乙胺的制备工艺主要有以下三种。

海南盛科生命科学研究院康彦龙(CN101062901A)采用乙胺和甲酸酯为起始原料，两者首先发生缩合反应生成甲酰乙胺，甲酰乙胺进一步还原即可制得甲乙胺。采用该工艺制备甲乙胺，路线短，收率较高，但是还原操作的危险性很高，这是因为氢化铝锂和红铝等金属还原剂对水敏感，遇水即可发生燃烧，另外这两种还原剂的成本也较高，客观上限制了该工艺的工业化应用。沈阳药科大学张扬等研究者(化学试剂，2010年第32卷第6期，575-576页)在此基础上提出了一个改进方案，即采用三氯氧磷/硼氢化钠代替氢化铝锂和硼氢化钠。采用该工艺合成甲乙胺，降低了生产成本，减小了操作的危险性，但是三氯氧磷是一个高毒性物质，此外，该工艺在后处理时还会产生大量的含磷废水，在环保要求日益严峻的当下，该工艺已经很难得到实际的应用。

Christophe Ruppin等研究者(US2011/0166387 A1)采用乙醛和甲胺作为起始原料，雷尼镍作为催化剂，在高压反应釜内加氢还原合成甲乙胺。采用该工艺合成甲乙胺，反应的选择性较高，副产物N,N-二甲基乙胺的含量很小，产物易于分离纯化。但是该工艺需要在高温高压下进行操作，对操作人员的要求较高，合成的危险性较大。

Organic Synthesis (Vol 5: 758)报道了甲乙胺的一条经典合成工艺，具体合成工艺路线如图1所示。苯甲醛和甲胺首先缩合生成席夫碱，席夫碱再与碘甲烷反应生成季铵盐，生成的季铵盐在碱性条件下进一步分解，即可制得甲乙胺。该合成工艺中，甲基化试剂为剧毒品碘甲烷，使用时危险性较大；此外，碘甲烷沸点较低，只有41- 43 °C，而反应要求在100 °C以上进行，因此反应容器需要密封高压，这限制了该工艺的工业应用。

在该工艺的基础上，EISAI Chemicals和ANAN Corporation (EP0714885A2) 提出采用硫酸二甲酯来代替碘甲烷，可高效合成甲乙胺，具体合成工艺路线如图2所示。但遗憾的是，席夫碱和硫酸二甲酯反应为强放热反应，这会导致操作过程中控温异常困难，一旦温度过高，就会造成副反应增多，因而如何实现对反应温度的准确控制，显得尤为重要。

微通道反应器是具有微结构的一类小型反应器的统称，与常规反应器相比，微通道反应器具有比表面积大，体积小，过程连续，易放大，快速混合效果好，传热效果好等特点。其优异的传质、传热性能正是甲乙胺合成所需要的。迄今为止，尚未见基于微通道反应器连续合成甲乙胺的工艺研究或者装备技术的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种甲乙胺的制备工艺的改进技术，具体来说，本发明通过对反应器的创新，实现了对席夫碱与硫酸二乙酯或者硫酸二甲酯反应温度的有效控制，最大限度的抑制了副反应，提高了原料的转化率和操作的安全性，简化了后处理操作，降低了生产成本。

本发明的技术方案是：