[发明专利]茜草科类型环肽化合物在制备cGAS-STING信号通路激活剂的药物中的应用

说明书

本发明公开了一类茜草科类型环肽化合物或其药理学上容许的盐在制备cGAS‑STING信号通路激活剂的药物中的应用，以及茜草科类型环肽化合物或其药理学上容许的盐作为cGAS‑STING信号通路激活剂在制备治疗和预防相关癌症药物中的应用。由于本发明所述的茜草科类型环肽化合物为天然化合物，其剂型和用药方式多样化，具有广泛的临床应用前景。

技术领域

本发明属于药物技术，具体地涉及一类茜草科类型环肽在制备cGAS-STING信号通路激活剂的药物中的应用。

背景技术

天然免疫是宿主防御病原微生物入侵的第一道防线，宿主细胞的模式识别受体能够识别病原微生物的保守组分病原相关分子模式，如核酸分子，感知病原微生物的入侵，通过相关信号转导级联反应，最终诱导I型干扰素以及炎症因子的表达，最终清除入侵的病原微生物。“非己”RNA识别及其识别后的信号转导机制已被详细解析，而“非己”DNA的识别信号转导机制的研究近些年才开始。

cGAS-STING信号通路是细胞内识别DNA的关键信号通路，对于干扰素及相关炎症因子的产生有着重要作用，其有助于机体识别和清除入侵的DNA病原微生物。在“非己”DNA的刺激下，cGAS迅速识别DNA，利用ATP和GTP合成cGAMP，并被内质网上的节点分子STING识别，随后迅速二聚化并从内质网转移到核外周小体上；与此同时，TBK1被招募并转移到核外周小体上激活，进而磷酸化转录因子IRF3；活化的IRF3发生二聚化并入核，激活下游干扰素及相关靶基因表达，参与抗病毒、炎症反应、免疫应答等多种生物效应。该通路与多种疾病的发生发展也有着密切关系，如肿瘤、Aicardi-Goutieres综合征和系统性红斑狼疮或狼疮样疾病。因此，在药物研发中，cGAS-STING信号通路小分子化合物调节剂的发现，包括激活剂或者抑制剂，是极有前景的研究方向。

现有技术中，能同时激活人源和鼠源cGAS-STING信号通路的小分子化合物报道很少。关于茜草科类型环肽作为cGAS-STING信号通路激活剂的制药应用，以及其作为该通路激活剂在制备治疗和预防相关癌症药物中的应用均未见报道。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术，本申请提供了一类茜草科类型环肽化合物在制备cGAS-STING信号通路激活剂的药物中的应用。

技术方案：本申请公开了茜草科类型环肽化合物或其药理学上容许的盐在制备cGAS-STING信号通路激活剂的药物中的应用。

其中，所述茜草科类型环肽化合物是一类双环均环六肽类化合物，由一个D-型α-丙氨酸、一个L-型α-丙氨酸、三个L-型N取代α-酪氨酸和一个其它L-型编码的α-氨基酸以肽链相连形成环六肽，6个氨基酸缩合成十八元环。

进一步优选的，所述茜草科类型环肽化合物为下述结构式所示的茜草科类型环肽1-27：

本申请所述茜草科类型环肽化合物提取自茜草属植物根及根茎。

进一步的，上述药物可用于预防和治疗cGAS-STING信号通路相关疾病，所述疾病为癌症，包括结肠癌、直肠癌、基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、痣样基底细胞癌综合征、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、转移性前列腺癌、胰腺癌、软骨肉瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、胆管癌、肝癌、膀胱癌、血管瘤、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。

所述茜草科类型环肽化合物或其药理学上容许的盐能够激活cGAS-STING信号通路下游基因IFNβ、IFNα4和CXCL10的表达，从而激活该条信号通路。