[发明专利]磺酰胺类化合物的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及磺酰胺类化合物的晶型及其制备方法。本发明提供了式(I)化合物的五种晶型B、C、D、E、F及其制备方法和用途。本发明还提供晶型A的制备方法。本发明提供的式(I)化合物晶型B、C、D、E、F，在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为含式(I)化合物的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及磺酰胺类化合物的晶型及其制备方法。

背景技术

JAK激酶是胞质蛋白质酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。各JAK激酶对某些细胞因子的受体具有选择性，但多种JAK激酶可能受特定细胞因子或信号传导途径的影响。当JAK1和JAK2配对时，JAK3和TYK2是一种JAK1的选择性抑制剂，抑制许多与炎症有关的细胞因子及免疫功能，同时避免抑制JAK2同二聚体调节促红细胞生成素和凝血生成素信号。

N-(((1s，3s)-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺是一种强效、高选择性的JAK1抑制剂，对自身免疫性疾病有效，目前在特应性皮炎的治疗中取得一定的进展，其结构式如下所示：

专利US9035074B2公开了式(I)化合物及其合成，公开的合成方法需利用二氯甲烷及甲醇混合溶液通过色谱柱提纯，产率仅为78％。

上述制备方法过程繁琐、产率低且会产生有毒有害的废液，需开发更为简单、安全且产率高的制备方法。

在W02020/008391A中公开了式(I)化合物的一种晶型(以下，有时称为“晶型A”)，所述晶型的X射线粉末衍射在2θ值为13.0°、14.8°和23.3°±0.2°处有特征峰。

此外，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。基于此，有必要对化合物(I)进行多晶型筛选，为药物的后续开发提供更多更好的选择。

发明内容

本发明提供了式(I)化合物的五种晶型B、C、D、E、F及其制备方法和用途。本发明还提供晶型A的制备方法。

1.式(I)所示化合物N-(((1s，3s)-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的E型晶体、即晶型E，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型E的X射线粉末衍射在2θ值为12.8°±0.2°、15.3°±0.2°和21.6°±0.2°处有特征峰，

2.上述1所述的晶型E的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

步骤(1)：将式(I)化合物加热至200℃～220℃，

步骤(2)：继而降温至0℃～5℃，

步骤(3)：再加热至140℃～160℃，得到晶型E。

3.式(I)所示化合物N-(((1s，3s)-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的F型晶体、即晶型F，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型F的X射线粉末衍射在2θ值为10.9°±0.2°、14.8°±0.2°和20.6°±0.2°处有特征峰，

4.上述3所述的晶型F的制备方法，其特征在于，

将式(I)化合物固体分散在乙醇/二氯甲烷中打浆过夜，收集固体并在室温下真空干燥，