[发明专利]一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途

说明书

本发明公开了一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途，属于医药及其制备和应用的技术领域。本发明含氧五元杂环具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。

技术领域

本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一类含氧五元杂环化合物、合成 方法、药物组合物及用途。

背景技术

SHP2是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，由两个二个SH2结构域 (N-SH2和C-SH2)，一个具有催化活性的PTP结构域及富含脯氨酸基团及酪氨酸磷酸化尾巴组成。SHP2作为血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因 子(FGF)、白细胞介素-3(IL-3)、白血病抑制因子(LIF)及α-干扰素(INF-α)等生长因 子的下游信号分子，参与多条信号通路(例如RAS/MARK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT 通路、JNK通路、NF-B通路、RHO通路、NFAT通路等)，在细胞信息传递过程中起着关 键的作用。SHP2编码基因发生突变被认作是人类多种疾病的驱动力，例如在努南 (NOONAN)综合征中有40-50％的患者发生了PTPN11的突变；在青少年粒单核细胞白血 病(JMML)和急性髓细胞白血病(AML)中PTPN11的突变率分别达到35％和6.6％。在白 血病中，SHP2突变类型主要是E76K、D61Y、E139D、Q506P等，其中E76K这个突变类型 是最常见的，也是与白血病最为密切的。因此，突变型SHP2是潜在的抗肿瘤靶点。

近年来，SHP2抑制剂取得了重要的进展。在发现第一个野生型SHP2变构抑制剂SHP099 之后，出现了一些基于SHP099结构改造的变构抑制剂，具体结构如下所示：

其中TNO155、RMC-4630以及JAB-3068等抑制剂处于临床研究。遗憾的是，现有的SHP2 抑制剂都不是突变型SHP2抑制剂，不能满足临床药物开发的需求。因此，迫切需要发现更 多结构新颖、选择性高的抑制剂，为研究突变型SHP2在白血病信号通路中的生物功能提供 工具化合物，为白血病治疗提供药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服突变型SHP2抑制剂的稀缺性问题，提供一类含氧五 元杂环全新骨架类型的突变型SHP2抑制剂、其中间体、合成方法、药物组合物及用途。该 类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，尤其对E76K突变型SHP2具有高度 选择性，在细胞中能有效抑制SHP2下游信号通路的磷酸化水平，对肿瘤细胞具有很好的抑 制活性，可以为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段，具有广阔的药物开发前景。

本发明主要通过以下技术方案解决上述技术问题。

[化合物]

本发明提供了一种通式I所示的一类含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐