[发明专利]一种用于角膜移植免疫排斥反应治疗的药物

说明书

本发明涉及CD4+LAP+Tregs细胞或能够调控其表达及功能的ROCK2蛋白抑制剂在治疗角膜移植免疫排斥反应中的应用。本发明利用CD4+LAP+Tregs细胞通路治疗角膜移植免疫排斥反应，相较于现有的NKT细胞通路，更加具有针对性，也更为安全、有效。尤其使用ROCK2蛋白抑制剂治疗，可以避免直接细胞治疗过程中所注入的细胞对于器官其他的副作用，具有良好的临床应用价值。

技术领域

本发明涉及角膜移植中免疫抑制相关领域，具体涉及一种利用调节性T细胞或ROCK蛋白抑制剂诱导角膜移植免疫耐受，抑制角膜移植免疫排斥反应的发生。

背景技术

角膜盲是由于角膜失去功能导致视功能丧失的一类眼病；通常是由于眼部遭受疾病或外伤等原因，导致角膜受到不同程度的伤害，发生混浊、破裂或感染等导致。通常，导致角膜盲的原因主要有：感染性角膜病、非感染性角膜炎、角膜变性和角膜营养不良、圆锥角膜、眼外伤、眼睑损伤和干眼病等。由于角膜病损或角膜外伤都是仅角膜失去透明性，变混浊，而眼球内部结构正常，所以如果能用透明健康的角膜将病变角膜置换掉，病人的视力即可得到明显的改进，因此，角膜盲是可治愈眼盲。

据世界卫生组织统计，全球角膜盲患者可能高达6000万人，而国内约有500万人，且每年以10万认以上的规模增长，排在致盲眼病的第二位。目前角膜移植仍是治疗此类疾患最主要的手段；但在临床上，角膜移植材料的供给与需求之间存在着巨大的差异，世界各地的角膜来源均处于稀缺状态，而中国更是奇缺，不少患者只能被动地等待捐献。为了解决眼角膜不足的问题，世界各地的研究人员都在多方面努力进行有关开发代替性的新型移植材料的研究。随着一些关键技术的突破，角膜抑制正在掀起新的风暴，成为一种较为理想的角膜移植替代材料。目前，猪角膜已经成功用于人眼移植；但利用角膜进行移植，手术后的免疫排斥反应成为导致手术失败的主要原因。

虽然正常角膜组织无血管、淋巴管，处于相对“免疫豁免”的状态，但由于病变角膜组织炎症反应、新生血管等因素的存在，角膜移植术后很容易出现排斥反应，导致手术失败。

目前临床中针对角膜移植术后的免疫排斥反应主要通过药物治疗，一般需要长期使用。其中糖皮质激素、免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司）的应用最为广泛。这些药物的应用包括局部和全身的应用。对于全身应用而言，这些药物长期使用通常会引起肝肾损伤、感染、肿瘤等严重的全身副反应；对于眼部局部的应用而言，糖皮质激素等药物也存在引发激素性青光眼、白内障、干眼症等并发症的问题，同时也不利于角膜植片的长期存活。因此针对角膜移植免疫排斥反应的发生机理，研究出更具有针对性的治疗方式具有积极意义。在角膜移植的相关领域，已有一些研究进展。有研究指出调节性T细胞分泌的TGF-β滴眼液可以有效防治角膜移植排斥反应，延长角膜植片存活时间。

但在本申请之前，没有研究将CD4⁺LAP⁺Tregs细胞用于角膜移植的免疫排斥抑制，也没有研究对所述CD4⁺LAP⁺Tregs细胞调节免疫排斥的调节机制进行研究；本申请不仅验证了CD4⁺LAP⁺Tregs细胞维持角膜移植免疫耐受，移植免疫排斥方面的作用，还对该调节路径进行了系统性研究，并发现通过调节ROCK蛋白（主要是ROCK2蛋白）能够实现对角膜移植排斥的有效抑制，延长角膜植片存活时间。

发明内容