[发明专利]肉桂酸酯衍生物及其作为酪氨酸酶抑制剂和凝胶剂的应用

说明书

本发明公开了一类肉桂酸酯衍生物及其作为酪氨酸酶抑制剂和凝胶剂的应用，该衍生物的结构通式是：式中，X、Y各自独立的代表O、S、NH中任意一种；Rsupgt;1/supgt;、Rsupgt;2/supgt;各自独立的代表H、OH、甲氧基、烯丙基、乙酰基中任意一种；Rsupgt;3/supgt;、Rsupgt;4/supgt;各自独立的代表H、OH、甲氧基、叔丁基二甲基硅氧基、乙酯基中任意一种，且Rsupgt;3/supgt;、Rsupgt;4/supgt;不同时为叔丁基二甲基甲硅烷基；n是2～5的整数。本发明肉桂酸酯衍生物对蘑菇酪氨酸酶二酚酶活性和B16F10小鼠黑色素瘤细胞内酪氨酸酶与黑素含量具有明显的抑制活性，可用于酪氨酸酶抑制剂的制备。同时本发明肉桂酸酯衍生物在橄榄油中能够形成稳定的凝胶，可作为小分子凝胶剂用于化妆品等。

技术领域

本发明涉及一类具有抑制酪氨酸酶活性的肉桂酸酯衍生物。

背景技术

酪氨酸酶参与黑色素的生成，并且是限制黑色素生成的关键酶。由于酪氨酸酶的异常活性，会产生一系列高活性醌导致色素的过度沉着，从而影响皮肤美观，如黄褐斑、雀斑、老年斑、炎症后黑皮病等黑色素沉着症，多项研究报道黑色素过度沉着甚至导致黑色素瘤及早发性老年痴呆疾病。尤其是黑色素瘤其以恶性化程度高，死亡率高为特征，据2018北大肿瘤医院统计，目前我国黑色瘤检出率快速增加，每年新发病例2万例。而酪氨酸酶在黑色素生成过程中起关键作用，已经成为抑制黑色素过度生成的主要靶点。

酪氨酸酶抑制剂在药物和化妆品中的应用越来越多，主要用于预防和治疗色素沉着疾病。目前应用的酪氨酸酶抑制剂例如曲酸(Contact Dermatitis,1995,32(1)：9-13)、熊果苷及氢醌(丹皮酚结构类似物及其化学修饰物对酪氨酸酶抑制作用的研究[D].南昌大学,2014)等化合物大多数仍具有相应的缺点，例如细胞毒性、致癌性、导致皮炎、神经退行性症状、过敏、白斑病、褐黄病(BioorganicMedicinal Chemistry,2017，25(5):1687-1695)，以及对骨髓具有潜在的毒性和自身的不稳定性，使其在医药领域和食品工业的应用受到限制；此外，铅和汞离子具有抑制黑色素生成的作用，但是会导致部分使用者皮肤白斑，神经系统失调，视力减退，肾脏损坏，皮肤粘膜敏感及影响胚胎发育。鉴于当下市场使用酪氨酸酶抑制剂的诸多缺点，寻求更加安全有效稳定的酪氨酸酶抑制剂成为研究者关注的焦点。

近年来，随着酪氨酸酶抑制剂作为食品添加剂和美白剂的需求日益增加，一大批高活性的酪氨酸酶抑制剂接连被报道，尤其值得关注的是利用天然活性化合物骨架进行适当的结构修饰及活性筛选，得到具有较强活性的酪氨酸酶抑制剂。其中，槲皮素、阿魏酸和肉桂酸等天然活性酚类化合物表现出对蘑菇酪氨酸酶的抑制活性(Food Chem,2019,297:124910)。肉桂酸香草基酯类似物的IC₅₀为213.2μM(Bioorg Chem,2019,93:103316)。肉桂酸酰胺类衍生物活性略优于曲酸(78.8μM)(Food Chem,2012,134(2):1081-1087)。肉桂酸苯乙酯具有酪氨酸酶抑制活性(J Nat Prod,2013,76(8):1399-1405)。此外，一系列研究均表明小分子酚酸类成分与肉桂酸类成分具有较好的酪氨酸酶抑制活性(复合抑制剂对酪氨酸酶抑制的相互作用研究[D].广东药学院,2015；抑制剂对蘑菇酪氨酸酶的抑制效应及抗菌活性[D].厦门大学,2007)。香芹酚衍生物的IC₅₀值为16.69μM(Plos One,2017,12(5):351-359)。

综上，根据目前国内外所报道新型酪氨酸酶抑制剂的合成与活性研究，一方面部分活性较高化合物缺少细胞毒性等细胞实验，无法证实其可靠的安全性；另一方面酪氨酸酶的抑制活性不足。

发明内容

本发明的目的是提供一类安全且高效的具有酪氨酸酶抑制活性的肉桂酸酯衍生物，以及所述肉桂酸酯衍生物的应用。

解决上述技术问题所采用的肉桂酸酯衍生物的结构通式如下所示：