[发明专利]一种达沙布韦关键中间体的制备方法在审
申请号: | 202010358080.3 | 申请日: | 2020-04-29 |
公开(公告)号: | CN111518036A | 公开(公告)日: | 2020-08-11 |
发明(设计)人: | 王喆明;谭昊 | 申请(专利权)人: | 杭州勇诚睿生物科技有限公司 |
主分类号: | C07D239/54 | 分类号: | C07D239/54 |
代理公司: | 杭州奥创知识产权代理有限公司 33272 | 代理人: | 赵梅 |
地址: | 311201 浙江省杭州市萧山区城*** | 国省代码: | 浙江;33 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 达沙布韦 关键 中间体 制备 方法 | ||
本发明公开一种达沙布韦关键中间体的制备方法,化合物A:2‑溴苯腈和化合物B:2‑吡啶甲酰胺发生取代反应制备底物C:N‑(2‑氰基苯基)吡啶酰胺;底物C再与底物D:1‑叔丁基‑3,5‑二碘‑2‑甲氧基苯反应,即制得达沙布韦关键中间体1‑(3‑叔丁基‑5‑碘‑4‑甲氧基苯基)二氢嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮。采用化合物A和化合物B反应制备底物C,反应由TEA(三乙胺)、DMEDA(N,N'‑二甲基乙二胺)、碘化亚铜参与催化,于80‑100℃条件下进行10‑20h,降温至25‑35℃即终止反应,避免了毒性催化剂、昂贵磷配体的使用,工艺简单,反应条件温和、淬灭容易,收率高,有利于规模化大生产。
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域,具体涉及一种达沙布韦关键中间体的制备方法。
背景技术
N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺,IUPAC name:N-{6-[5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl)-2-methoxy-3-(2-methyl-2-propanyl)phenyl]-2-naphthyl}methanesulfonamide,分子式:C26H27N3O5S,CAS:1132935-63-7,是一种非核苷类聚合酶抑制剂,商品名为达沙布韦(Dasabuvir),是ABT三联抗丙肝药物中的主要成分之一,结构式:
1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮是合成达沙布韦的关键中间体。由1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮合成达沙布韦,可通过如下路径(CN 102746239A):在微波管中,通过氮气喷射使1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺和碳酸钠溶液的乙醇-甲苯溶液脱气。加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物,再继续脱气。密封管,于100℃下微波加热1h。用二氯甲烷稀释,用柠檬酸溶液和盐水洗涤。然后,有机层与(3-巯基丙基)硅胶搅拌。通过Celite过滤,真空浓缩。研磨得目标产物达沙布韦。
1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮可通过N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺和1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯反应制备。现有技术中多集中于1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯合成路线的研究(CN 102746239A;高志博.1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成[J].河北科技师范学院学报,2017,31(1):39-43.)。而N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺合成路线研究不多,通常是由-氨基苯甲腈和2-溴吡啶在Mo(CO)6、CataCXium A、Pd(OAC)2、DBU参与下催化合成,其中钼毒性大并且用量大、磷配体CataCXium A较贵、反应收率比较低,只有37%左右。
发明内容
本发明的目的是提供一种达沙布韦关键中间体的制备方法,以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案:
一种达沙布韦关键中间体的制备方法,化合物A:2-溴苯腈和化合物B:2-吡啶甲酰胺发生取代反应制备底物C:N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺;底物C再与底物D:1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯反应,即制得1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
进一步地,化合物A和化合物B发生取代反应制备底物C,具体包括如下步骤:
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