[发明专利]布瓦西坦及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种式B‑R所示布瓦西坦中间体的制备方法，包括使式B‑P所示的化合物与拆分试剂反应制备得式B‑Q所示化合物；和使式B‑Q所示化合物转化为式B‑R所示的布瓦西坦中间体，其中所述拆分试剂为(1S,2S)‑(+)‑1,2‑环己二胺类化合物。本发明还提供一种布瓦西坦的制备方法。本发明方法能够便捷且有效地拆分(S)‑2‑3‑丙基吡咯烷‑1‑基丁酸的两种非对映异构体的混合物，避免使用手性色谱柱，大大缩短工艺时间，简化操作及降低工艺成本，有利于工业化生产和环保。

技术领域

本发明涉及布瓦西坦及其中间体的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名称为(S)-2-(R)-3-丙基吡咯烷-1- 基丁酰胺，由比利时优时比制药公司(UCB Pharma)研制，是抗癫药左乙拉西坦(levetiracetam)吡咯烷烃的4位碳原子连接正丙基的类似物。布瓦西坦也是大脑突触囊泡蛋白2a(SV2A)选择性和高亲和力的配体，SV2A是抑制癫痫部分性发作的重要位点。欧洲医药管理局 (EMA)和美国食品药品管理局(FDA)分别于2016年1月14日和2016 年2月18日批准布瓦西坦用于治疗16岁及以上伴随或不伴随继发全身性发作的部分性发作型癫痫患者的辅助治疗药，商品名为该药是左乙拉西坦的衍生物，属于第3代抗癫痫药物。

目前，包括原研药在内，现有的布瓦西坦的制备工艺几乎都不可避免的要用手性色谱柱分离出其非对应异构体(S)-2-(S)-3-丙基吡咯烷-1-基丁酰胺。如原研药专利WO2005028435就提到了在25±2℃温度下，采用手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)为洗脱剂，以色谱法分离得到的两个非对映异构体。WO 2007065634使用了另外一条合成路线，使用了价格昂贵的金属催化剂RuCl₃，该制备方法同样不可避免的通过柱色谱分离得到布瓦西坦(26％，e.e.＝94％)和其非对映异构体。布瓦西坦和其非对映异构体的结构如下面所示：

专利文献CN106748950A报道了一种制备布瓦西坦中间体的方法，反应路线如下：

其采用R-苯乙胺/异丙醇体系拆分B-IV所示的化合物混合物，得到B-VI所示的布瓦西坦中间体。采用该中间体制备布瓦西坦无需使用手性色谱柱进行拆分，从而可以降低生产成本。但是本申请的发明人重复该文献中的实施例后发现，仅能够以非常低的收率获得 B-VI所示的布瓦西坦中间体，且其中SS异构体的含量无明显降低，因此该方法无明显的拆分纯化效果，不具有工业上的实用性。

鉴于现有的制备方法生产成本高，工业可行性差，因此迫切的需要提供一种更简单且能重复的工业化生产的制备高纯度布瓦西坦的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由式B-R所示的布瓦西坦中间体的制备方法，以及由该中间体制备高纯度布瓦西坦的方法。

一方面，本发明提供一种由以下式B-R所示的布瓦西坦中间体的制备方法，包括：

(1)使式B-P所示的化合物与拆分试剂反应制备得式B-Q所示化合物；和

(2)使式B-Q所示化合物转化为式B-R所示的布瓦西坦中间体；

其中所述拆分试剂为具有下式(I)的(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺类化合物，

式(I)中R₁、R₂和R₃彼此独立地为H、CH₃或Ts，且R₁、R₂和R3 不同时为Ts。