[发明专利]用于治疗胃癌的环肽及其药物组合物

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及用于胃癌治疗的大环多肽及其药物组合物。具体是指，在蛋白磷酸酶2A(PP2A)A亚基的B″′调节亚基Striatin3(STRN3)的核心序列(VRRIKMLEY)基础上，通过体外化学改造的方法而获得的一类大环多肽分子，更具体地涉及这种环状多肽的拓扑结构及其具体的制备方法。同时，本发明也囊括该环多肽的突变体和衍生物。本发明中涉及的大环多肽可用于进一步深度开发抑制肿瘤细胞生长和抗肿瘤的药物，因而为癌症的治疗提供了极具商业价值的生物活性先导分子。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种治疗胃癌的环肽以及药物组合物。

背景技术

胃癌是一种常见的消化系统肿瘤，是仅次于肺癌的发生率全球性癌症。胃癌存在预后较差，死亡率很高，早期诊断困难的特点。新增的胃癌病例超过70％以上是发生在发展中国家，尤其高发于在东南亚地区，包括中国、日本和韩国地区。早期胃癌一般不会发生转移，直接的手术切除病灶有希望治愈。研究数据表明，早期胃癌的5年生存率可以达到71％，但是最晚期胃癌的5年生存率不到4％。由于缺乏早期诊断，在中国超过80％的患者已经处于晚期阶段。因此，在中国，胃癌已经成为癌症死亡的第二号杀手。

胃癌具有很强的器官特异性和高度的异质性，造成不同患者的肿瘤的浸润和转移能力的较大差异，也进而导致预后方面的差异性。胃癌的致病原因极为复杂，与多种因素相关，例如饮食习惯、基因遗传、职业特征、工作压力和幽门螺杆菌感染等。非常遗憾的是，胃癌的分子水平的发病机制目前仍然研究的不够深入，导致针对不同类型的胃癌疾病的诊疗手段也极为匮乏。在胃癌高发地区的中国，发展能够有效正对胃癌诊疗的技术和药物分子是当前的迫切需求。

环肽，例如大环类多肽分子是多肽药物研发领域十分看好的骨架结构。环状骨架的大环多肽能够提高多肽各个方面的生化性质，包括水溶解度的提高、对蛋白酶的稳定性提高、细胞膜通透性的增强和与靶标蛋白结合能力与特异性的提高。目前，全球的多肽药物公司投入大量资源用于开发大环类多肽活性分子，并且有大量环肽药物分子处于临床前或临床测试阶段。相对于传统小分子药物，多肽药物具有安全性高、疗效显著，并且适应性广的特征，因此越来越多地受到广大生物制药公司的青睐。FDA批准的新药中多肽药物增长率是显著高于小分子药物。因此，可以预期多肽类药物的市场需求将愈发强劲。

发明内容

本发明第一方面提供一种氨基酸序列如下式I所示的多肽或其具有抑制癌细胞增殖活性的突变体：

Val-Arg-Arg-X₁-Lys-X₂-X₃-X₄-X₅ (I)

其中X₁选自Cys、Ile、Glu，

X₂选自Met和Nle，

X₃选自Leu和Val，

X₄选自Gly、Cys或无，

X₅选自Tyr或无；

其中，所述突变体为在式I所示氨基酸序列中添加一个或几个氨基酸，和/或在除X₁到X₅位置以外的其它一个或多个位置上发生氨基酸取代或缺失。

在一个或多个实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如下式II所示：

Val-Arg-Arg-X₁-Lys-Nle-Leu-X₄-X₅ (II)。