[发明专利]一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,4,5‑三氟苯乙酸的制备方法。所述方法包括步骤：(1)将结构如式A所示的2,4,5‑三氟苯重氮盐与结构如式Ⅱ所示的取代乙烯进行偶联反应，得到中间体；和(2)使中间体经水解或氧化得到结构如式Ⅰ所示的2,4,5‑三氟苯乙酸；所述中间体包括结构如式Ⅳ所示的化合物或结构如式C所示的2,4,5‑三氟苯乙醛。

本申请是申请人于2017年04月28日提交的、申请号为201710291920.7的、发明名称为“一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及中间体制备，尤其涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。

背景技术

2,4,5-三氟苯乙酸是一种合成用于治疗糖尿病的新药Sitagliptin的重要中间体。现有技术中对其制备方法有以下报道：

美国专利US2004068141报道了以2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯为原料，经过偶联反应、水解脱酸反应得到2,4,5-三氟苯乙酸，此方法反应条件苛刻，工业化生产成本高。

美国专利US20040077901报道了2,4,5-三氟溴苯经过格式反应，和烯丙基溴发生取代反应，得到1-(2-烯丙基)-2,4,5-三氟苯，最后经过三氯化钌、高碘酸钠氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，该路线氧化剂价格高，不适合工业化生产。

中国专利CN1749232报道了以1,2,4-三氟苯为原料，经过氯甲基化、氰基化、水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，该路线使用了剧毒氰化物，生产上具有一定的安全隐患。

因此，本领域迫切需要提供一种工艺流程简单、反应条件温和、后处理简便且产物纯度高、成本低的2,4,5-三氟苯乙酸制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种新的2,4,5-三氟苯乙酸制备方法。

本发明提供了一种结构如式Ⅰ所示的化合物2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)将结构如式A所示的2,4,5-三氟苯重氮盐与结构如式Ⅱ所示的取代乙烯进行偶联反应，得到中间体；和

(2)使中间体经水解或氧化得到结构如式Ⅰ所示的2,4,5-三氟苯乙酸；

所述中间体包括结构如式Ⅳ所示的化合物或结构如式C所示的2,4,5-三氟苯乙醛；

其中，R¹选自含1至20个碳原子的脂肪或芳香结构的取代基、氯、溴、碘、硝基、腈基、脂基；R²选自氢、氯、溴、碘、硝基、腈基、脂基、脂肪或芳香醚基。

在另一优选例中，所述方法中使用的溶剂选自下述的一种或两种以上：四氢呋喃、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、和二甲基亚砜；更优选丙酮。

在另一优选例中，R¹为含1至20个碳原子的脂肪或芳香结构的取代基；R²为氢；所述结构如式Ⅱ所示的化合物优选乙烯基甲醚、乙烯基乙醚、乙烯基丁醚、乙烯基乙酸酯、或丙烯酸甲酯。

在另一优选例中，R¹和R²分别选自含1至20个碳原子的脂肪或芳香醚基、氯、溴、碘、硝基、腈基、或脂基；所述结构如式Ⅱ所示的化合物优选偕二氯乙烯、2-氯丙烯腈、或1,1-二甲氧基乙烯。

在本发明的一种实施方式中，所述方法包括步骤：

(1)将结构如式Ⅲ所示的2,4,5-三氟苯胺和盐酸成盐后，加入亚硝酸钠，得到结构如式A所示的2,4,5-三氟苯重氮盐；

(2)将结构如式A所示的2,4,5-三氟苯重氮盐与结构如式Ⅱ所示的取代乙烯进行偶联反应，得到结构如式Ⅳ所示的中间体；