[发明专利]肿瘤纳米疫苗、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及一种肿瘤纳米疫苗、其制备方法及用途。本发明的肿瘤纳米疫苗是由酸敏感性聚合物免疫佐剂偶联物与肿瘤相关抗原/抗原肽所构成的复合纳米胶束，所述酸敏感性聚合物免疫佐剂偶联物具有如下式1所示的结构。本发明的肿瘤纳米疫苗能够选择性靶向淋巴结并将肿瘤新生抗原和免疫佐剂高效递送到树突细胞，激活抗原特异性T细胞免疫效应，高效抑制肿瘤生长和转移。

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种可用于共递送肿瘤相关抗原和免疫佐剂的纳米疫苗，其制备方法以及在肿瘤免疫治疗方面的应用。

背景技术

近年来，免疫治疗在恶性肿瘤临床治疗中取得了重大突破，显著改善了肿瘤患者的生存期及生活质量，为肿瘤患者带来了新的希望。以肿瘤新生抗原(neoantigen)为代表的的肿瘤相关抗原可激活肿瘤患者的抗肿瘤免疫反应，有望用于个性化免疫治疗。基于肿瘤相关抗原的肿瘤免疫治疗也因此受到了广泛关注。激活机体的抗肿瘤免疫效应需要通过抗原递呈细胞，尤其是树突细胞(dendritic cells，DCs)摄取抗原，加工处理后呈递给初始T细胞，实现T细胞的激活，从而产生细胞毒性T细胞，实现肿瘤细胞的免疫清除。DCs是激活抗肿瘤免疫过程中的关键免疫细胞。然而，肿瘤新生抗原属于多肽分子，其血清稳定性差且不易靶向淋巴结。同时，实体瘤存在免疫抑制微环境，严重抑制DCs抗原识别和提呈功能。

免疫佐剂可调节机体免疫细胞功能，对肿瘤免疫治疗发挥辅助性作用。其中，Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)激动剂可促进DCs对抗原的交叉呈递以激活肿瘤特异性T淋巴细胞。同时，干扰素基因刺激物(stimulator of interferon genes,STING)激动剂通过刺激DCs分泌I型干扰素，可有效增强DCs对抗原的交叉呈递作用。此外，STING激动剂与TLR激动剂等可促进DCs对其他炎性细胞因子的分泌，改善细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的清除能力，从而改善肿瘤免疫治疗效果。但是小分子免疫佐剂体内代谢行为不佳，生物利用度较低且缺乏淋巴结和肿瘤靶向特性，制约其临床转化应用。

发明内容

针对如何实现肿瘤相关抗原和小分子免疫佐剂高效递送的关键技术瓶颈，本发明的目的在于提供一种可用于共递送肿瘤新生抗原和免疫佐剂的纳米疫苗，及其制备方法和在抗肿瘤免疫治疗方面的应用。

为实现上述目的，一方面，本发明提供一种肿瘤纳米疫苗，其是一种或多种由酸敏感性聚合物免疫佐剂偶联物与肿瘤相关抗原或抗原肽所构成的复合纳米胶束，

其中，所述肿瘤相关抗原/抗原肽是指肿瘤相关基因变异所产生的具有免疫原性的蛋白/蛋白片段肽或衍生肽，以及致瘤病毒基因相关的具有免疫原性的蛋白/蛋白片段肽或衍生肽；

所述酸敏感性聚合物免疫佐剂偶联物具有如下式1所示的结构：

其中，在式1中，

R₁选自N,N-二乙基氨基、N,N-二丁基氨基、N,N-二异丙基氨基、五亚甲基氨基、六亚甲基氨基；

R₂为衍生自免疫佐剂的基团；

R₃为C_nH_2n+1的烷基，n为3-12的整数；

R₄选自其中Ligand为衍生化的树突状细胞靶向配体；

Linker为R₂与羰基之间的连接链，该连接链与羰基之间形成p,π-共轭连接；

x为10-145的整数，优选100-140的整数；

y为20-60的整数，优选40-50的整数；

z为0-60的整数，优选1-10的整数。