[发明专利]一种sEH抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种sEH抑制剂及其制备方法和应用，涉及内源性活性物质调控技术领域。本发明提供的sEH抑制剂中sEH抑制剂具有式I所示的结构，R₁和R₂独立地包括氢、羟基、氨基、巯基、氰基、卤素、烷氧基、芳香烷氧基、饱和烃基或杂环基；X为亚烷基；M包括O或S；Y包括O、S、N、亚甲基、亚芳香基、亚杂环基或亚杂芳基；L包括亚烷基、亚芳香基、亚杂环基或亚杂芳基；R₃包括脂肪胺基、醇胺基、苯胺基、萘胺基，杂环基、杂芳基、烷基、环烷基、卤素、羟基、亚芳香基、亚杂环基或亚杂芳基。本发明提供化合物对人源性HsEH和鼠源性MsEH的抑制活性高，副作用小，能够用于制备sEH抑制剂。

技术领域

本发明涉及内源性活性物质调控技术领域，具体涉及一种sEH抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

细胞因子风暴(cytokine storm)是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。感染冠状病毒(COVID-2019)少数感染患者体内形成炎症性细胞因子风暴，导致肺炎，可发展成不同形式的呼吸窘迫、多器官衰竭和死亡。即使在幸存者中，纤维性肺病也很常见，这些患者的肺部发炎是由一系列失控的化学介质引发的，这些化学介质被称为细胞因子风暴。除了支持性治疗之外，还有几种药物方法来控制这种疾病，一种方法是阻断个别炎性细胞因子，另一种方法是使用消炎药。阻断个别炎性细胞因子的方法是有限的，这是由于特定的细胞因子受体阻滞剂减少一种细胞因子，如IL-6受体拮抗剂托珠单抗等，而实际上细胞因子风暴是TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-1、IL-8、G-CSF、MCP-1、IP-10和MIP-1α等多个或集体严重炎症细胞激素风暴，单一的细胞因子受体拮抗剂，不足以对抗这样的细胞因子风暴，而常规抗炎药，如皮质类固醇或非甾体抗炎药(如布洛芬)，具有免疫抑制作用，可能延缓机体对病毒等病原体的清除、加重COVID-19诱导的疾病(Lancet,2020,395,473-475和Lancet,2020,395,683-684)。

研究发现环氧二十碳三烯酸(EETs)能够调节内质网应激通路的上游通路，并将其从炎症化学介质和细胞死亡系统的广泛激活物转变为一个维持介质和代谢物平衡的内稳态系统，通过内质网应激途径，维持解决炎症和启动修复机制。相比之下，常规抗炎药物的作用原理就像一个开关，炎症要么处于开启状态，要么处于关闭状态，而细胞色素P450酶从花生四烯酸中产生环氧二十碳三烯酸(EETs)通过内质网(ER)应激途径抑制炎症性因子和细胞因子的产生，使内质网应激反应朝着维持体内炎症反应平衡发展，重塑机体致炎/抗炎平衡，以解决炎症并使患者恢复到正常和健康的生物学状态。