[发明专利]一种TGF-beta受体分子抑制剂在癌基因KrasG12D突变的胰腺癌治疗中的应用

说明书

本发明涉及一种TGF‑beta受体分子抑制剂ly364947在癌基因KrasG12D突变的胰腺癌治疗中的应用。具体地，本发明提供了TGF‑beta受体‑I小分子抑制剂ly364947的新用途。该抑制剂可以抑制KrasG12D突变驱动的人胰腺癌细胞在体外和异种移植小鼠中表现的上皮‑间充质转化，及其胰腺癌的致瘤性和侵袭能力。本发明为TGF‑beta受体抑制剂在临床上治疗Kras突变导致的胰腺癌提供了一定的实验依据。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种TGF-beta受体-I分子抑制剂在癌基因KrasG12D突变的胰腺癌治疗中的应用。

背景技术

胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道肿瘤，是所有实体肿瘤中患者生存率最低的癌症(Wang，J.，et al.，Gastrin regulates ABCG2 to promote the migration，invasionand side populations in pancreatic cancer cells via activation of NF-kappaBsignaling.Exp Cell Res，2016.346(1)：p.74-84.)。诊断后5年生存率小于3.5％，唯一可能治愈的治疗方法是手术切除。NAB-紫杉醇-吉西他滨的组合治疗，虽然没有明显延长生存期超过11个月，但也表现出显著的临床效益，已成为晚期和转移性胰腺癌的标准化疗方案(Schneider，G.，et al.，Pancreatic cancer：basic and clinicalaspects.Gastroenterology，2005.128(6)：p.1606-25.)。对于晚期且因为诸如年龄、转移、临床表现状态等因素不能进行手术切除的患者，只有标准和常见的临床或生物治疗方式被采用，目前尚没有分子药物可以有效治疗胰腺癌患者。

哺乳动物的ras基因家族有三个成员，分别是H-ras，K-ras，N-ras，这三种基因的突变在人类癌症中非常常见(Bos，J.L.，ras oncogenes in human cancer：areview.Cancer Res，1989.49(17)：p.4682-9.)。Ras蛋白是由ras基因编码的分子量约为21kDa的蛋白家族，是由190个氨基酸残基组成的小的单体GTP结合蛋白，具有GTPase活性，分布于质膜胞质一侧。Ras蛋白作为小分子GTPase的分子开关，对细胞的多种功能有着调控作用，如存活、增殖、分化以及细胞骨架的重排(Bourne，H.R.，D.A.Sanders，andF.MeCormick，The GTPase superfamily：conserved structure andmolecularmechanism.Nature，1991.349(6305)：p.117-27.)。