[发明专利]替诺福韦磷酸酯晶型及其制备和应用

说明书

本发明提供了替诺福韦磷酸酯(9‑[(2R)‑2‑[(2R,4S)‑4‑(3‑氯苯基)‑2‑氧‑1,3,2‑二氧膦杂六环‑2‑甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐)的晶型。本发明还提供了包括该晶型的药物组合物以其在制备药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及(9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的晶型及其应用等。

背景技术

9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的结构如式(I)所示：

该化合物是中国专利第200580018611.8号公开的前药化合物中的替诺福韦的前药化合物(HTS)，可以用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病，包括乙型肝炎等。

中国专利第201310283713.9号公开了替诺福韦前药(HTS)的一种晶体，具体描述了一种替诺福韦前药的琥珀酸盐(9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤琥珀酸盐)的晶体-I型晶体的制备方法。

本发明人高效地制备出了9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，在替诺福韦前药的富马酸盐是否能形成新的(单)晶型尚无法预期的情况下，可用于结晶的现有溶剂及混合溶剂更是天文数字般多，然而，本发明人没有畏缩，进行了长期艰苦的研究，发现对9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐进行结晶，晶体分布非常复杂，常结晶出多晶，不容易获得单晶，但是本发明人最终令人预料不到地有效结晶获得了一系列晶体，并从中优选出5种不同的单晶，在稳定性方面带来了优势，从而便于生产、储运和/或提高肝靶向治疗的安全性。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的新晶型。另外，本发明还提供了该晶型的制备方法、包含该晶型的药物以及治疗方面的应用和检测方法等。

具体而言，在第一方面，本发明提供了9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的晶体，其选自a晶型、b晶型、c晶型、d晶型和e晶型之一。

其中，a晶型具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，a晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：5.9°，12.1°，24.8°，31.2°处有衍射峰；另外，a型晶体的差热分析曲线在151.7℃有一尖吸热峰；

b晶型具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，b晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：：9.8°，10.4°，11.6°，12.5°，13.3°，15.2°，15.5°，16.9°，17.3°，19.5°，22.1°，23.3°，24.9°，31.2°有衍射峰；另外，b型晶体的差热分析曲线在152.3℃有一尖吸热峰。

c晶型具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，c晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：9.7°，10.4°，11.6°，12.5°，13.3°，15.2°，16.8°，17.2°，19.5°，21.5°，22.1°，23.2°，24.8°，26.0°，31.1°有衍射峰；另外，c型晶体的差热分析曲线在152.6℃有一尖吸热峰。