[发明专利]一种钯催化合成3-(三氟甲基)氮杂环丁酮的方法

说明书

本发明公开了一种钯催化合成3‑(三氟甲基)氮杂环丁酮的方法，具体为：首先，将芳香胺、钯催化剂、磷配体、碱和2‑溴代三氟丙烯加入高压釜中进行反应，再加入甲苯，通入一氧化碳，反应完毕后加入去离子水稀释反应液，萃取，旋蒸，剩余产物用硅胶柱分离纯化，得到3‑(三氟甲基)氮(苯基)杂环丁酮；再将其与有机溶剂、去离子水混合均匀，加入硝酸铈铵，搅拌，得到混合溶液；萃取，硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱分离，得到3‑(三氟甲基)氮杂环丁酮。通过一步法直接实现3‑(三氟甲基)氮(苯基)杂环丁酮的制备，再室温条件下脱去苯基保护基，得到目标化合物。其操作简单，反应能耗低，合成成本小。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种钯催化合成3-(三氟甲基)氮杂环丁酮的方法。

背景技术

氮杂环丁酮是内酰胺类抗生素亚胺培南，美罗培南等药物的核心结构骨架，其对于内酰胺类药物的稳定、抗菌效果等具有重要的作用。如著名的青霉烯关键中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮俗称4AA，即含有氮杂环丁酮骨架。而青霉烯药物是一类含碳青霉烯环的新型光谱β-内酰胺抗生素，是迄今为止抗菌谱最广、抗菌活性很强的抗生素。由于氮杂环丁酮的难以合成，使得该类药物价格昂贵，因此如何高效的合成氮杂环丁酮类化合物是一个研究重点。

3-(三氟甲基)氮杂环丁酮是一类新型氮杂环丁酮化合物，由于三氟甲基的低活性，长期以来该类化合物始终无法实现合成。进而严重制约了这类重要的氮杂环丁酮类化合物在药物化学研究领域的应用，设计合成该类氮杂环化合物显得十分迫切。

发明内容

本发明的目的在于提供一种钯催化合成3-(三氟甲基)氮杂环丁酮的方法，解决了现有技术中氮杂环丁酮化合物合成效率低的问题。

本发明所采用的技术方案是，一种钯催化合成3-(三氟甲基)氮杂环丁酮的方法，具体按照以下步骤实施：

步骤1，将芳香胺、钯催化剂、磷配体、碱和2-溴代三氟丙烯加入高压釜中进行反应，再加入甲苯，并向高压釜中通入一氧化碳，反应时间为8-12h，反应温度为70-100℃；反应完毕后，停止通入一氧化碳，加入去离子水稀释反应液，再用有机溶剂萃取反应液三次，合并有机溶剂，旋蒸除去有机溶剂，剩余产物用200-300目的硅胶柱分离纯化，得到3-(三氟甲基)氮(苯基)杂环丁酮；

步骤2，将经步骤1后得到的3-(三氟甲基)氮(苯基)杂环丁酮与有机溶剂、去离子水混合均匀，再缓慢加入硝酸铈铵，搅拌，直到TLC检测原料反应完毕，得到混合溶液；

步骤3，向经步骤2后得到的混合溶液中加入有机溶剂萃取三次，合并有机溶剂，硫酸钠干燥，再用200-300目硅胶柱色谱分离，得到3-(三氟甲基)氮杂环丁酮。

本发明的特点还在于，

步骤1中，芳香胺、钯催化剂、磷配体、碱、2-溴代三氟丙和甲苯的质量比为1：0.02：0.05：2：2：10。

步骤1中，芳香胺为苯胺、4-甲基苯胺、4-甲氧基苯胺、3-氰基苯胺、3-羟基苯胺、2-甲基苯胺、2-甲氧基苯胺中的任意一种。

步骤1中，钯催化剂为氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、四三苯基磷钯中的任意一种。

步骤1中，磷配体为2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯中的任意一种。

步骤1中，碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钠中的任意一种。

步骤2中，3-(三氟甲基)氮(苯基)杂环丁酮、有机溶剂、去离子水和硝酸铈铵的质量比为1：20：20：3。