[发明专利]一种用于成像和治疗的过氧化氢响应性化合物及其合成方法

说明书

本发明公开了一种用于成像和治疗的过氧化氢响应性化合物及其合成方法。该响应性化合物的化学结构如下图所示。本发明还提供了该类过氧化氢响应性化合物的合成方法：将单羟基化合物和草酰氯在含有缚酸剂的有机溶剂中反应，即得到过氧化氢响应性化合物。该类响应性化合物的合成方法简单，易于规模化合成；且可通过不同方法制备成纳米粒，其辅助化学发光特性具有过氧化氢响应性；当单羟基化合物为小分子药物时，可得到过氧化氢响应性前体药物，用于制备炎症和氧化应激损伤相关疾病及过氧化氢高表达肿瘤防治的纳米药物；该类过氧化氢响应性化合物具有良好的体内安全性。

技术领域

本发明涉及过氧化氢响应性材料领域，具体是一种具有辅助化学发光成像和治疗功能的过氧化氢响应性化合物及其合成方法。

背景技术

当受到生长因子刺激或者免疫刺激时，细胞会产生内源性过氧化氢¹。过氧化氢具有亲脂性，易于穿过细胞膜，实现细胞间的扩散，作为细胞中的第二化学信使，在调节细胞增殖、分化和迁移等生理反应中起着重要作用^2-3。此外，过氧化氢还参与细胞氧化还原信号传导⁴，调节机体正常生理功能，同时与诸多疾病的发生发展密切相关，包括血管生成、氧化应激、衰老以及肿瘤等⁵。在疾病过程中，过氧化氢的表达和活性影响了疾病的病理生理变化，因此，借助过氧化氢响应性材料进行疾病的诊断和治疗的研究越来越受到关注^6-11。

过氧草酸酯类化学发光系统是一类以二芳基草酸酯、过氧化氢、荧光剂、溶剂为主要组成的化学发光体系¹²。发光机理为反应生成的中间体将化学能传递给荧光团使之跃迁至激发态，激发态再跃迁到基态发射出一定波长的光¹³。该发光体系主要应用在两个方面：分析化学中的检测应用和化学冷光源的研制¹⁴。过氧草酸酯类化合物是过氧化氢敏感性的小分子物质，当其与过氧化氢反应时，草酸酯键会发生断裂，生成中间及原料分子，中间体能够激发染料发光成像¹⁵，利用该响应性可以制备过氧化氢响应性疾病成像诊断材料或过氧化氢响应性药物释放材料^16-18，从而应用于炎症、氧化应激损伤和肿瘤相关疾病的治疗^19-22。然而，目前可用的过氧草酸酯类化合物水解后产物的体内安全性严重限制了其在疾病成像和治疗中的应用；同时，已有的过氧草酸酯类化合物仅能用于辅助化学发光成像，不具备疾病治疗功能。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明的第一目的在于提供一种过氧化氢响应性化合物，具有辅助化学发光成像和治疗的功能。本发明的另一目的是提供所述过氧化氢响应性化合物的合成方法。

为了实现上述第一目的，本发明采用的技术方案是：一种过氧化氢响应性化合物，其化学结构通式如下

其中：

为了实现上述第二目的，本发明采用的技术方案是：本发明提供一种过氧化氢响应性化合物的合成方法，包括以下步骤：将单羟基化合物与缚酸剂在有机溶剂中混合，氮气保护下，在冰浴条件下向溶液中缓慢滴加草酰氯，滴加完后移除冰浴，反应2-12h，待原料反应完全后加入甲醇或乙醇淬灭反应，得到过氧化氢响应性化合物粗产物。

为了将上述粗产物进一步纯化得到终产物，本发明的合成方法中还包括以下步骤：将所述粗产物用二氯甲烷/水体系萃取3次，收集二氯甲烷中溶液，再用饱和氯化钠水溶液萃取1次，有机相用无水硫酸镁干燥除去多余水分，抽滤，蒸发除去其中二氯甲烷浓缩得到粗产物，用硅胶色谱柱分离提纯，即得到终产物。

进一步，所述单羟基化合物选自生育酚，艾地苯醌，喜树碱，齐多夫定，4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物，3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，4-羟基苯甲醛，4-甲氧甲基苯酚，4-乙氧甲基苯酚，水杨酸戊酯，(E)-3,5-二甲氧基-4'-羟基二苯乙烯或2,4-二硝基苯酚。