[发明专利]一种恩格列净异构体杂质的合成方法

权利要求书

1.一种合成式I-1或式I-2的化合物的方法，其包括以下步骤：

a)间溴氟苯或邻溴氟苯与(S)-3-羟基四氢呋喃反应，生成式VI-1或VI-2的化合物；

b)式VI-1或VI-2的化合物与5-溴-2-氯苯甲醛在丁基锂的作用下反应，生成式V-1或V-2的化合物；

c)式V-1或V-2的化合物溶于有机溶剂中，在三氟乙酸或三氟化硼乙醚和三乙基硅烷的作用下，得到式IV-1或IV-2的化合物；

d)式IV-1或IV-2的化合物与式III化合物，即2,3,4,6-四-O-三乙基硅烷基-D-葡萄糖内酯，在正丁基锂作用下反应得到式II-1或II-2的化合物；

和

e)II-1或II-2的化合物在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下，得到式I-1或I-2的化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，间溴氟苯或邻溴氟苯与(S)-3羟基四氢呋喃的摩尔比为1:1.1-1:1.5。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤b)中，化合物VI-1或VI-2与丁基锂的摩尔比为1:1.2-1:1，化合物VI-1或VI-2与5-溴-2-氯苯甲醛的摩尔比为1:1.2-1:1.1。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，化合物V-1或V-2与三乙基硅烷的摩尔比为1:2-1:5，化合物V-1或V-2与三氟乙酸(或三氟化硼乙醚)摩尔比为1:5-1:10。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，化合物IV-1或IV-2与式III的化合物摩尔比为1:1-1:1.2，化合物IV-1或IV-2与正丁基锂摩尔比可以为1:1-1:1.5。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在步骤e)中，化合物II-1或II-2与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:2-1:4，化合物II-1或II-2与三乙基硅烷摩尔比为1:2-1:5。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤a)的反应中可加入碱，所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠和碳酸铯中的一种、两种或更多种。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中各步骤的反应可在溶剂中进行，各步骤所用的溶剂可相同或不同，所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、无水乙醚、甲苯、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种、两种或更多种。