[发明专利]肉桂酰胺吡啶类衍生物及其在抗真菌药物中的应用

说明书

本发明属药物技术领域，具体涉及一种肉桂酰胺吡啶类衍生物及其制备方法，本发明还涉及肉桂酰胺吡啶类衍生物在制备治疗由于真菌感染引起的各类疾病的药物中的应用，

技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及一种肉桂酰胺吡啶类衍生物及其制备方法，本发明还涉及肉桂酰胺吡啶类衍生物在制备治疗由于真菌感染引起的各类疾病的药物中的应用。

背景技术

真菌感染，是一类具有高发病率和死亡率的疾病。根据感染部位的不同，真菌感染分为浅表真菌感染和深部真菌感染。近些年，随着癌症等免疫功能低下人群数量日益增多、免疫抑制剂与广谱抗生素的大量使用，使得深部真菌感染的发病率逐年递增，严重损害了人体的正常免疫功能。

念珠菌、隐球菌和曲霉菌是导致侵袭性真菌感染的三大致病菌。念珠菌中的白色念珠菌是现行医疗条件下引起血液感染的主要原因之一，所引起的死亡率高达40％；隐球菌中的新型隐球菌是一类条件致病菌可引起脑膜炎。临床上针对上述病原菌以治疗深部真菌感染的药物十分有限。

由于真菌细胞与人类细胞同属真核细胞，二者的相似性较高，使得抗真菌药物缺乏对人体细胞的选择性，导致较强的毒副作用，难以满足临床的治疗需求。人体内的细胞色素P450酶在药物的代谢中发挥非常重要的作用。但由于唑类(咪唑和三氮唑)抗真菌药物以真菌的CYP51为靶点，该靶点与人体内细胞色素P450有一定的同源性，从而导致造成很多唑类药物对细胞色素 P450有一定的抑制作用，尤其是对主要代谢酶CYP3A4和CYP2D6，导致很强的药物-药物相互作用。例如：酮康唑和伊曲康唑对CYP3A4有较强的抑制作用，IC₅₀分别为31.7nM和32.6nM。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了肉桂酰胺吡啶类衍生物，及其制备方法和抗真菌感染引起的各类疾病药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明提供如通式(I)所示的肉桂酰胺吡啶类衍生物：

所述通式中的R₁为氢、卤素、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、 (C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)烷氧基。

所述的R₂为氢、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基或(C₂-C₆)炔基。

本发明通式I化合物优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：

本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物可在抗真菌药物中应用。

所述的真菌包括热带假丝酵母菌、白色念珠菌、新生隐球菌、石膏样毛发癣菌、烟曲霉。

本发明含有通式I的衍生物可以通过包括化学领域众所周知的方法来合成，尤其按照本发明公开的路线的方法。以4-吡啶丙氨酸为起始原料，首先在二氯亚砜作用下与甲醇反生酯化反应得到丝氨酸甲酯盐酸盐，再与各种取代的肉桂酸经缩合试剂EDCI，HOBt作用下得到甲酯类化合物，甲酯类化合物再经碱性条件下水解，SOCl₂作用下再与醇(异丙醇、异丁醇)反应得到目标化合物。具体合成路线如所示：