[发明专利]一种用于治疗痛风的托吡司特滴剂

说明书

本发明涉及一种用于治疗痛风的托吡司特滴剂，本发明公开了一种用于治疗痛风的托吡司特滴剂的制备方法。所述滴剂包括托吡司特包合物、基质和稳定剂。其中，托吡司特包合物包括活性成分和包合材料，所述包合材料为α‑环糊精，β‑环糊精，羟基β‑环糊精，羟丙基β‑环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为4:2‑2:3。本发明托吡司特滴剂圆整度好，药物溶出迅速、给药方便、起效快、生物利用度高、副作用小的优点，其制备方法具有工艺简单，易于控制，产品质量稳定，适合大生产规模应用的特点。

技术领域

本发明提供了一种用于治疗痛风的托吡司特滴剂的制备方法，该内容物和囊皮组成，其中枸橼酸和叔丁基－4－羟基茴香醚为溶剂，能够增加产品溶解效果，提高产品生物利用度。本发明提供的滴剂具有口服方便、剂量准确、患者依从性强的特点。

背景技术

痛风症是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见病，已被联合国列为21世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。近年来，我国痛风病患者数急剧增多，这主要是由于人民生活水平的提高和饮食结构的改变导致的。欧美地区痛风的发病人数约占总人口的0.13%-0.37%，年发病率为0.20‰-0.35‰，我国的患病率为0.15%-0.67%，较以前有明显升高。痛风症的狭义治疗目标为抑制身体组织内的尿酸盐沉积，避免尿酸盐沉积引起的诸多症状（如痛风性关节炎等），血清尿酸值的治疗目标为使血清尿酸值降低至6.0 mg/dL以下。治疗痛风、高尿酸血症最重要的是改善饮食生活习惯，但治疗复发的痛风性关节炎以及痛风结节仅仅靠改善生活习惯也很困难，必须通过药物治疗，才能使血清尿酸值维持在6.0 mg/mL以下。

托吡司特为无嘌呤结构的选择性黄嘌呤氧化还原酶（XOR）抑制剂，痛风主要是由于人体内血尿酸浓度长期过高造成的，而嘌呤是生成尿酸的主要原料，尿酸是人体内嘌呤结构代谢的最终产物，通过XOR的作用从次黄嘌呤转化为黄嘌呤。托吡司特对XOR具有竞争性抑制作用（Ki值5.1 nmol/L），可抑制内源性尿酸生成，另外，托吡司特对其它嘌呤嘧啶代谢酶无抑制作用，属于对XOR的特异性抑制剂。

托吡司特对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因此本品与别嘌呤醇相比有以下优势：①别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，而托吡司特对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；②由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响，因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应，而托吡司特为非嘌呤类XOR抑制剂，因此具有更好的安全性。

托吡司特片是由日本富士药品株式会社研究开发的一种选择性、可逆性抑制黄嘌呤氧化还原酶、降低血清尿酸值的非嘌呤型选择性黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。其商品名：TOPILORIC Tablets，日文名：トピロリツワ，一般名：topiroxostat、ロキソスタット；规格：20mg，用于治疗痛风、高尿酸血症，2004年开始进行了托吡司特的临床试验，2013年6月日本药监局批准本品上市。在国内开发托吡司特滴剂将为治疗痛风高尿酸血症药物增添一个新品种，满足临床治疗的需求，应用前景广阔。

滴剂具有如下一些特点：1、设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；2、工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；3、基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化；4、用固体分散技术制备的滴剂具有吸收迅速、生物利用度高的特点。包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。

滴剂服用方便，而且通常单剂量比较小，适合于新生儿及婴儿。

发明内容

本发明为了解决现有托吡司特制剂存在的稳定性差、生物利用度低的缺点，发明了托吡司特滴剂。

本申请先将托吡司特制备成包合物，然后再制备成滴剂，将包合与滴剂技术合二为一，发挥两方面的优点。