[发明专利]一种用于治疗偏头痛的琥珀酸呋罗曲坦滴剂

说明书

本发明涉及一种用于治疗偏头痛的琥珀酸呋罗曲坦滴剂，本发明公开了一种用于治疗偏头痛的琥珀酸呋罗曲坦滴剂的制备方法。所述滴剂包括琥珀酸呋罗曲坦包合物、基质和稳定剂。其中，琥珀酸呋罗曲坦包合物包括活性成分和包合材料，所述包合材料为α‑环糊精，β‑环糊精，羟基β‑环糊精，羟丙基β‑环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为4:2‑2:3。本发明琥珀酸呋罗曲坦滴剂圆整度好，药物溶出迅速、给药方便、起效快、生物利用度高、副作用小的优点，其制备方法具有工艺简单，易于控制，产品质量稳定，适合大生产规模应用的特点。

技术领域

本发明提供了一种琥珀酸呋罗曲坦滴剂的制备方法，该内容物和囊皮组成，其中枸橼酸和叔丁基－4－羟基茴香醚为溶剂，能够增加产品溶解效果，提高产品生物利用度。本发明提供的滴剂具有口服方便、剂量准确、患者依从性强的特点。

背景技术

偏头痛是一种常见的慢性、反复发作性疾病，在世界范围内广泛流行，严重影响患者的生活质量，自1991年2月第一个曲坦类治疗偏头痛药舒马曲坦上市以来，到目前为止，有多种曲坦类药物被美国FDA批准上市，其中，FROVA(琥珀酸呋罗曲坦片)由德国Berlin-Chemie AG公司于2001年11月8日在美国获批，于2003年初在德国以商品名Allegro上市。上市规格为2.5mg/片（以呋罗曲坦计计），据此我们开发了同样规格（2.5mg/片）的琥珀酸呋罗曲坦片以应市场的需求,用于有或无先兆偏头痛的急性治疗。呋罗曲坦是一种新型的5-羟色胺（5-HT1B/1D）受体激动药，和5-HT1B/1D以及 5-HT7受体有很高的亲和力，进入人体后只需 2～3 h就能达到最高血药浓度，半衰期长达26 h，明显长于其他曲坦类药物，而且很少和其他药物发生相互作用，不良反应少，耐受性好，能有效治疗成年人有或无先兆性偏头痛及其伴随的症状，且可能对持续时间较长的偏头痛发作有特殊疗效，临床应用前景良好。国外上市片剂为琥珀酸呋罗曲坦薄膜包衣片，规格为每片2.5 mg（以呋罗曲坦计），上市品说明书中显示所用辅料为：一水乳糖[D-(+)-Lactose Monohydrate]、微晶纤维素、二氧化硅、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，但未公开辅料用量及比例，因此本文在已知资料的基础上，以溶出度为主要指标，对琥珀酸呋罗曲坦薄膜包衣片的辅料用料及比例进行研究，从而确定适宜的制备工艺，以满足国内患者临床用药的需求。

滴剂具有如下一些特点：1、设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；2、工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；3、基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化；4、用固体分散技术制备的滴剂具有吸收迅速、生物利用度高的特点。包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。

发明内容

本发明为了解决现有琥珀酸呋罗曲坦制剂存在的稳定性差、生物利用度低的缺点，发明了琥珀酸呋罗曲坦滴剂。

本申请先将琥珀酸呋罗曲坦制备成包合物，然后再制备成滴剂，将包合与滴剂技术合二为一，发挥两方面的优点。

琥珀酸呋罗曲坦包合物包括活性成分和包合材料，包合材料为α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为4:2-2:3。

琥珀酸呋罗曲坦包合物的制备方法如下：

（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将琥珀酸呋罗曲坦与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或

（2）以固体形式，将琥珀酸呋罗曲坦与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应；或

（3）琥珀酸呋罗曲坦与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应进行高能研磨。