[发明专利]聚乙二醇修饰的尿酸氧化酶

说明书

本发明提出了一种聚乙二醇修饰的尿酸氧化酶。该尿酸氧化酶中的下列氨酸位点的至少11个具有PEG修饰，T¹、K³、K⁴、K³⁰、K³⁵、K⁷⁶、K⁷⁹、K⁹⁷、K¹¹²、K¹¹⁶、K¹²⁰、K¹⁵²、K¹⁷⁹、K²²²、K²³¹、K²⁶⁶、K²⁷²、K²⁸⁵、K²⁹¹、K²⁹³。相比于已上市类似药，本申请实施例的聚乙二醇修饰的尿酸氧化酶中的上述氨基酸位点的至少11个位点具有PEG修饰，可以在最大限度保证酶活力的前提下，大大提高尿酸氧化酶的体内稳定性、降低免疫原性，并且肌肉注射后的体内药效可达到已上市药静脉注射后相当的体内药效。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及聚乙二醇修饰的尿酸氧化酶，更具体地，本发明涉及聚乙二醇修饰的尿酸氧化酶、药物组合、聚乙二醇修饰的尿酸氧化酶的制药用途以及降低尿酸氧化酶免疫原性的方法。

背景技术

痛风是一种由嘌呤代谢紊乱所引起的疾病，其临床特点为高尿酸血症，并因尿酸盐沉积在皮下、关节、肾脏而形成痛风石。人体内的嘌呤经过一系列变化，最终形成的产物为尿酸，而血液尿酸浓度超过70mg/L时，便可引起高尿酸血症。其中，5％～12％的高尿酸患者可发展为痛风。在血液或滑囊液中，当尿酸钠浓度达到饱和状态，即可形成尿酸钠盐的微晶体，导致痛风性关节炎。随着时间的增长，慢性高尿酸血症也能在关节周围、软组织中以及在某些器官里沉积产生破坏性的结晶尿酸沉积物，即可导致痛风性急性关节炎、痛风石性慢性关节炎和关节畸形等疾病。而肾脏损害被认为是痛风的第二常见临床表现。由慢性高尿酸血症渐进性，导致髓质、肾小管及肾间质内尿酸盐沉积，刺激局部，引起炎症反应，称为慢性尿酸盐肾病；严重的高尿酸血症病人(如某些恶性肿瘤，特别是白血病和淋巴瘤患者)，在短期内可有大量尿酸沉积于肾脏集合管、肾盂、肾盏及输尿管，造成管腔阻塞、尿闭而引起急性肾功能衰竭(又称尿酸肾病)。

近几十年来，随着人们生活质量的提高以及饮食和生活习惯的改变，高蛋白和高嘌呤食物摄取增加，痛风患者的数量呈逐年增加的趋势。在欧洲，痛风患者的数量在过去的20 年中增长了约一倍。我国目前的高尿酸血症及痛风发病率提升至约2～3％。如果高尿酸血症没有出现临床症状，控制饮食即可；当出现了由其引起的临床症状时，则需要进行药物治疗。目前临床使用的常规治疗手段包括：镇痛消炎类药物，如秋水仙碱(colchicine)、布洛芬(buprofen)、萘普生(naproxen)等，它们主要用于控制痛风性关节炎的急性发作症状，消除关节局部疼痛、肿胀及炎症；促进尿酸排泄的促尿酸尿剂(如果肾功能降低则无效)，如羧苯磺胺(probenicid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、苯溴马龙(benzbromarone)等；抑制尿酸合成药物，如别嘌呤醇(allopurinol)。在患有痛风石性痛风、肾功能不全、白血病和某些遗传病的病人方面，别嘌呤醇是主要的治疗药物，它能抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转换为尿酸，其本身则在人体内逐渐氧化，生成易溶于水的异黄嘌呤(oxipurinol) 经尿排出。然而，所有的常规疗法很难治愈已形成痛风石的慢性痛风的患者。此外，在长期服用上述药物以后，患者不可避免出现：白细胞减少、心脏功能受损、肝肾功能受损、刺激肠胃系统、再生障碍性贫血导致糖尿、痛风等并发症。