[发明专利]一种布地奈德的制备方法

说明书

本发明公开了一种布地奈德的制备方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法以醋酸泼尼松龙为起始原料，经保护、脱水、双羟、水解和缩合五个步骤，制备得到本发明所述的布地奈德。本发明制备方法通过改进传统工艺的不足能有效缩短反应的过程，反应条件温和，避免使用毒性较大且环境不友好的四氧化锇，减少对环境的污染，本发明方法总体的转化率高，操作简便，适于工业化生产，具有广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及药物的制备技术领域，具体涉及一种布地奈德的制备方法。

背景技术

布地奈德化学名为16α，17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-11β，21-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮，是一种不含卤素的奈德类甾体肾上腺皮质激素类药物，广泛应用于治疗顽固性哮喘和炎症，布地奈德具有使用剂量小、局部抗炎作用强、全身副作用小等优点，更为突出的是可适用于儿童，因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的首选药。

关于布地奈德的制备工艺，国内外已经有不少公开的报道：WO 87/05028公开了一种以醋酸泼尼松为起始原料，经酯化、还原、消除、氧化、缩合、水解反应得到布地奈德的合成方法，该合成方法步骤较长，所使用的四氧化锇对操作人员的危害较大，且在还原过程中会产生11α-羟基副产物，使得产物提纯困难，总收率仅5％，其合成路线如下：

WO 92/11280公开了一种以泼尼松为起始原料，经环合、开环、酯化、消除、氧化、缩合、水解反应得到布地奈德的合成方法，其合成路线图如下：

该合成方法同样步骤较长，总收率为20％左右，不适合工业化生产；

中国专利2008100164148公开了一种布地奈德的一种新的制备方法，该方法以醋酸泼尼松为起始原料，经消除、氧化、还原、水解、缩合反应得到布地奈德，其合成路线如下：

该合成方法同样会在还原过程中会产生11α-羟基副产物，使得产品提纯困难，总收率不高，也不适合工业化生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种反应路线短，反应条件温和，操作过程简单的布地奈德制备方法。

本发明的目的是通过以下方式来实现的：一种布地奈德的制备方法，该方法的合成路线如下：

具体包括如下步骤：

1)保护反应：将醋酸泼尼松龙溶于有机溶剂A中，加入有机碱、三氟醋酸酐，-30～-10℃搅拌反应，反应结束后，水洗，浓缩，干燥，得到中间体2；

2)脱水反应：将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入N-氯代丁二酰亚胺，二氧化硫的吡啶溶液，-40～-10℃反应，反应结束后，水析，过滤，干燥，得到中间体3；

3)双羟反应：将步骤2)中得到的中间体(3)溶于有机溶剂C，加入酸性催化剂A，控制温度-20～0℃加入高锰酸钾水溶液搅拌反应，反应完成后，加入亚硫酸盐水溶液，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，加水水析，过滤，干燥，得到中间体4；

4)水解反应：将步骤3)中得到的中间体(4)溶于有机溶剂D，加入碱液，-20～0℃搅拌反应，反应结束后，用醋酸水溶液中和，浓缩，加水水析，过滤，干燥，得到中间体5；

5)缩合反应：将步骤4)中得到的中间体(5)溶于有机溶剂E，加入正丁醛，酸性催化剂B，15～45℃搅拌反应，反应完成后，降温至-5～5℃结晶，过滤，用有机溶剂F精制，干燥，得到所述的布地奈德。