[发明专利]特异性结合人OX40的单克隆抗体及其应用

说明书

本发明涉及一种特异性结合人OX40的单克隆抗体及其应用，特异性结合人OX40(CD134)的单克隆抗体又名OX40抗体、抗OX40或抗OX40抗体，该抗体包括重链和轻链，其中重链的氨基酸序列如序列表中SEQ ID No.1所示，轻链的氨基酸序列如序列表中SEQ ID No.2所示。本发明提供的抗体能显著增加活化T细胞的增殖，对T细胞增殖的增强作用具有剂量依赖效应，可应用于制备治疗或延缓癌症、免疫疾病和T细胞功能障碍性疾病药物，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及抗体技术领域，具体涉及一种特异性结合人OX40的单克隆抗体及其应用。

背景技术

OX40又名CD134，是表达于细胞毒性T细胞和Treg细胞(调节型T细胞)的活化受体，是肿瘤坏死因子受体超家族成员4(TNFRSF4)，为I型跨膜糖蛋白。

OX40(CD134)是免疫反应调节的一个重要靶点，属于免疫共刺激通路(T细胞共刺激分子靶点)，该靶点可以增强抗肿瘤免疫反应。

OX40信号可以激活下游的NF-κB、PI3K和PKB通路，这些通路的持续激活最终能够延长T细胞的存活时间，并扩展T细胞记忆，促进T细胞的细胞杀伤能力；另外，OX40还能通过抑制调节性T细胞(Treg)的分化和活性，改善肿瘤微环境中的免疫抑制作用，进一步增强效应T细胞的功能。

临床前研究显示，OX40同时抑制Treg细胞的生成和功能，以增强T细胞的活化，OX40抗体或者OX40配体(OX40L)与OX40结合后，可以抑制细胞凋亡，导致T细胞增殖，对肿瘤细胞发起免疫攻击，有时候还会发生肿瘤特异性的治疗效应。目前全球尚未有抗OX40抗体药物获批上市。

发明内容

本发明目的在于提供一种特异性结合人OX40(CD134)的单克隆抗体及其应用。该抗体能显著增加活化T细胞的增殖，对T细胞增殖的增强作用具有剂量依赖效应，可应用于制备治疗或延缓癌症、免疫疾病和T细胞功能障碍性疾病药物。

本发明的目的可通过以下的技术方案来实现：

本发明提供了一种特异性结合人OX40(CD134)的抗体，又称为OX40抗体、抗OX40或抗OX40抗体，该抗体包括重链(HC)和轻链(LC)；其中，重链为如下(A1)-(A3)任一：(A1)氨基酸序列如序列表中SEQ ID No.1所示的蛋白质；(A2)将(A1)所示的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的蛋白质；(A3)与(A1)-(A2)中任一所限定的氨基酸序列具有90％以上、91％以上、92％以上、93％以上、94％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上或99％以上同一性且具有相同功能的蛋白质；轻链为如下(B1)-(B3)任一：(B1)氨基酸序列如序列表中SEQ ID No.2所示的蛋白质；(B2)将(B1)所示的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的蛋白质；(B3)与(B1)-(B2)中任一所限定的氨基酸序列具有90％以上、91％以上、92％以上、93％以上、94％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上或99％以上同一性且具有相同功能的蛋白质。本发明提供的SEQ ID No.1所示的蛋白质序列如下：LARPGASVKMSCKASGYTFTDYTIHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTEENQMFTDKTTLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARWAGYDYAFAMDYWGQGTSVTVS；SEQ ID No.2所示的蛋白质序列如下：MYASLGERVTITCKASQDINSYLNWFQQKPGKSPKTLIYRANRLVDGVPSRFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDVGIYYCLQYDEFPLTSGAGTKLE。

抗体可由宿主细胞和分离的细胞所产生；优选地，宿主或分离的细胞是杂交瘤细胞或CHO细胞。

本发明提供一种特异性结合人OX40(CD134)的抗体的制备方法，该抗体制备方法包括以下步骤：