[发明专利]一种IDO抑制剂及其组合物、制备方法和用途

说明书

本发明提供了一类桥联碘代环己基噁二唑类衍生物及其制备方法和其作为IDO抑制剂的用途；主要涉及药物合成技术领域；该衍生物的结构式为：所述R为C6‑C12的桥环，双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基。本发明还提供了用于合成目标产物的中间体及其制备方法，该衍生物以丙二腈、羟胺、亚硝酸钠溶液为原料，经重氮化、氯化等反应步骤合成。该衍生物可用于用于制备治疗具有吲哚胺2，3‑双加氧酶介导的色氨酸代谢途径的病理学特征疾病的药物，并且具有抗肿瘤作用显著、副作用低、对治疗阿尔茨海默等神经退行性疾病效果显著的优势。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体为一种新型桥联碘代环己基噁二唑类IDO抑制剂及其组合物、制备方法和用途。

背景技术

T细胞是人体内的免疫调节细胞，在人体免疫系统中发挥着关键作用，在人体肿瘤细胞中T细胞活性降低是导致细胞免疫功能缺陷的主要原因。最近有研究表明，对于肿瘤细胞逃避免疫监督的机理在于局部微环境中色氨酸浓度降低，致使免疫T细胞合成蛋白质受阻而停滞于G1期不能正常分化，降低了T细胞含量。色氨酸的浓度受吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)的影响，也是除肝脏外唯一催化色氨酸生成犬尿氨酸的限速酶，这种血红素单体蛋白广泛存在于人体除肝脏其他组织细胞中，IDO在肿瘤细胞中的过度表达一方面导致色氨酸浓度降低，另一方面代谢产物犬尿氨酸导致遗传毒素喹啉酸的增多，诱导T细胞的凋亡。因此抑制肿瘤细胞的过度表达可以针对IDO这个药物靶点开发抑制剂药物，通过抑制IDO的表达达到唤起人体自身免疫系统的目的，所以解除肿瘤细胞的免疫机制，联合手术、化疗、放疗等传统手段会进一步促进肿瘤治疗的效果。

IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障的等多种重大疾病，社会、经济效益前景广阔。然而，目前针对IDO抑制剂的研究还处于试验阶段，美国Incyte公司和Newlink Genetics公司研发的改性色氨酸IDO抑制剂处于临床阶段。而有关IDO抑制剂的专利报道也有很多，WO2004/094409详细介绍了新型化合物3-氨基-2-萘甲酸衍生物及吲哚衍生物作为IDO抑制剂治疗肿瘤的药物学方法；中国药科大学发明一种水溶性IDO抑制剂合铂，解决了IDO抑制剂溶解性低的问题。但是，对于IDO抑制剂最重要的是药物活性高，成药性好，对肿瘤细胞中浓度不断增加的吲哚胺-2，3-双加氧酶具有显著抑制作用高活性抑制剂也是亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明提供一种含噁二唑类化合物，具体如式I化合物或其药学上可接受的盐：

所述R为C6-C12的桥环。具体实施例中所述R为双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基。

上述通式还包含该化合物的对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物(包括其药学上可接受的盐的溶剂化物)、其代谢产物或其药物前体。

如式1化合物，具体选自：

表1新型含桥联碘代环己基环噁二唑类化合物的化学结构

本发明还包括如式I所示桥联碘代环己基环噁二唑类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：

其中所述R为本发明1中所定义。

桥联碘代环己基环噁二唑类化合物进行优选制备方法，其制备步骤如下所示:

步骤1：优选实验方案采用一锅法由化合物丙二腈、羟胺、亚硝酸钠溶液制备噁二唑。

步骤2：化合物A₁的6位伯胺氯代化是经过重氮化反应取代，反应过程成熟，产率较高。