[发明专利]肿瘤微环境响应型纳米复合载药系统及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种肿瘤微环境响应型纳米复合载药系统及其制备方法和应用，本发明的载药系统包含嵌段聚合物、抗肿瘤药物和姜黄素。其中嵌段聚合物为肿瘤微环境响应性聚合物，抗肿瘤药物和姜黄素包裹于嵌段聚合物内。本发明的制备方法工艺简单、成本低廉、普适性高，所制得的肿瘤微环境响应型纳米复合载药系统具有生物相容性好、药物负载率高、肿瘤微环境响应灵敏和逆转多药耐药等优点，能够有效降低抗肿瘤药物的系统毒性，同时抑制耐药肿瘤细胞中的P‑gp蛋白表达，实现对多药耐药肿瘤的有效逆转，在癌症治疗方面具有重要的指导和应用价值。

技术领域

本发明涉及肿瘤药物领域，具体地涉及一种肿瘤微环境响应型纳米复合载药系统及其制备方法和在逆转肿瘤多药耐药(MDR)中的应用。

背景技术

随着癌症发病率的逐年上升，人们对癌症治疗方面的研究越来越关注。化疗作为癌症治疗的重要手段，近年来发展迅速，化疗新药层出不穷。然而，肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)却一直是化疗难以突破的一大瓶颈。MDR通常是肿瘤细胞的一种获得性表型，它会使细胞对多种化疗药物产生抵抗，从而导致多种化疗失效。研究表明，肿瘤多药耐药针对不同的药物所表现出的机制主要包括：(a)跨膜蛋白过度表达(P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药蛋白(MRP)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等)；(b)DNA修复能力增强；(c)药物作用靶点改变和(d)信号传导通路异常等。其中，ABC(ATP-binding cassette)转运蛋白在细胞膜上的过度表达导致化疗药物外排是MDR产生的最主要的机制之一。

纳米粒子因其独特的尺寸效应、表面易修饰、组成多元化、生物相容性好等特点，在生物医药领域的应用越来越广泛。基于纳米粒子的药物运载系统在提高肿瘤治疗效率上表现出了明显的优越性。然而，面对复杂的生物系统和肿瘤患者的个体差异，纳米载药系统走向临床应用仍面临着巨大挑战：一方面是如何可控、精准地运载和释放药物，另一方面是如何减小非特异性的药物残留，降低纳米粒子的系统毒性。

因此，实现纳米复合载药系统良好的肿瘤靶向性、高效的药物运载率，并显著逆转MDR效果是当前重要课题。

发明内容

针对现有技术中存在的部分技术问题，本发明在深入研究的基础上提供一种肿瘤微环境响应型纳米复合载药系统，该系统能够高效地负载药物且能够明显抑制耐药细胞P-gp表达，对肿瘤MDR有很好的治疗效果。本发明制备的肿瘤微环境响应型纳米复合载药系统是一种具有良好生物相容性的纳米颗粒，为其在生物医药领域的广泛应用奠定了基础。随着对载药系统研究的深入，发现现有技术中纳米药物载体依然存在着很多缺陷，如靶向性低、肿瘤渗透性差、药物释放位置无选择性和释放速度不受控制等，从而阻碍了纳米载体在肿瘤药物领域中的进一步发展和应用。为解决现有技术中的存在的技术问题，本发明提供肿瘤微环境响应型纳米复合载药系统及其制备方法和应用。具体地，本发明包括以下内容。

本发明提供一种肿瘤微环境响应型纳米复合载药系统，该系统包含嵌段聚合物、抗肿瘤化疗药物和姜黄素(Curcumin,CAS号：458-37-7)，其中所述嵌段聚合物为肿瘤微环境响应性聚合物，所述抗肿瘤药物和所述姜黄素包裹于所述嵌段聚合物内。

在某些具体实施方案中，所述纳米复合载药系统为纳米颗粒，且其以所述嵌段聚合物为载体，通过自组装方式同时包裹所述抗肿瘤药物和所述姜黄素制备得到。

在某些具体实施方案中，所述肿瘤微环境响应性聚合物为在肿瘤微环境下解组装的聚合物。

在某些具体实施方案中，所述肿瘤微环境响应性聚合物为PLGA-ss-PEG。

在某些具体实施方案中，所述抗肿瘤药物包括选自由喜树碱、伊立替康、

阿糖胞苷、紫杉醇、多西他赛、阿霉素、吉西他滨、铂类化疗药(顺铂、卡铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、落泊)和5-氟尿嘧啶组成的组中的至少一种。