[发明专利]一种Gilteritinib关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，具体公开了一种Gilteritinib关键中间体的制备方法，即合成3,5‑二氯‑6‑乙基吡嗪甲酰胺中间体（化合物Ⅰ）的方法。本发明路线新颖，操作简便，收率高，安全性好，适合工业化生产，包括以下步骤：以丙酰乙酸乙酯为起始原料，通过水解酰化得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ通过与氨基丙二腈对甲苯磺酸盐合环得到化合物Ⅴ；然后氨基重氮化氯代后得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ通过三氯氧磷转位得到3,5‑二氯‑6‑2‑乙基吡嗪‑2‑甲腈（化合物Ⅶ）；化合物Ⅶ水解得到3,5‑二氯‑6‑乙基吡嗪甲酰胺中间体（化合物Ⅰ）。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种Gilteritinib关键中间体3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的制备方法。

背景技术

3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺是合成医药中的一种重要的中间体，可以用来合成Gilteritinib。AML是一种快速发展的癌症，它抑制骨髓和血液中的正常细胞，导致正常血细胞数量减少，并且持续需要输血。大约25％至30％的AML患者在FLT3基因中有突变，这些突变与疾病进展性和更高的复发风险有关。Gilteritinib属于第二代FLT3抑制剂，可抑制FLT3跨膜区内部串联重复（ITD）以及FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD），这是2种常见的FLT3突变类型，约占所有AML病例的三分之一。此外，该药还显示了对AXL的抑制作用。Gilteritinib已被美国FDA授予孤儿药及快速通道地位，并被欧盟委员会及日本卫生、劳动和福利部（MHLW）授予孤儿药地位。MHLW同时授予其治疗复发/难治AML的SAKIGAKE资格。美国FDA于2018年11月28日批准安斯泰来（Astellas）公司的Gilteritinib（商品名为Xospata）片剂上市，用于FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变阳性的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）。因此，开发一条低成本的Gilteritinib中间体的合成路线具有广阔的市场前景。

Gilteritinib的结构如图1所示，3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺（化合物I）是制备Gilteritinib的关键中间体，其结构如图2所示。

检索文献并未发现有3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺合成方法的报道，仅是日本安斯泰来公司在专利US2014323463中报道了其类似物3,5-二氯-6-环丙基吡嗪甲酰胺的合成方法，其合成路线如图3所示。其中，涉及的试剂和反应条件如下：（a）TMPLi、单质碘、-78℃；（b）环丙基硼酸、钯催化剂；（c）LDA、二氧化碳、-78℃；（d）氯化亚砜、80℃；（e）氨水、室温。

分析发现，该合成路线存在以下问题：使用了对水和空气敏感的TMPLi和LDA，放大时存在重大的安全风险，且需要使用-78℃的超低温，生产成本高昂。引入环丙基的时需要使用环丙基硼酸及钯催化剂，原料昂贵且收率低下，存在重金属污染。综合来看，此合成路线无法大规模提供所需要的3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺。

发明内容

发明目的：本发明的目的是克服上述技术的不足，提供合成3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺制备的新方法，该方法操作简便，成本低，收率高，安全可靠，适用于大规模制备。

为了达到上述目的，本发明通过以下技术方案来实现：一种制备3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺（化合物Ⅰ）的方法，如图4所示，包括以下步骤：

（1）由化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ：丙酰乙酸乙酯（化合物Ⅱ）与碱和亚硝酸钠反应，经水解酰化制得到化合物Ⅲ。

（2）由化合物Ⅲ制备化合物Ⅴ：化合物Ⅲ与氨基丙二腈对甲苯磺酸盐（化合物Ⅳ）发生合环反应制得化合物V。

（3）由化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ：化合物Ⅴ与酸反应，氨基重氮化后氯代制得化合物Ⅵ。

（4）由化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ：化合物VI与氯代试剂反应，经转位制得化合物Ⅶ。

（5）由化合物Ⅶ制备化合物Ⅰ：化合物Ⅶ与酸反应，水解制得化合物Ⅰ。