[发明专利]一种调节PD-L1表达量的抗癌药物与复方及其应用

说明书

本发明提供了一种调节PD‑L1表达量的抗癌药物与复方及其应用。具体地说，本发明提供了中药鹅不食草在制备调节PD‑L1表达量的药物中的应用。本发明还提供了中药鹅不食草单独或与其它药物组合在制备具有抗肺癌活性的药物中的应用。本发明发现鹅不食草能够使肺癌细胞中PD‑L1的表达增高，从而增强抗PD‑1、PD‑L1抗体和/或PD‑1、PD‑L1靶向药物的免疫调节活性，发挥抗癌作用。中药鹅不食草成本低，毒副作用小，疗效显著，与免疫疗法联合应用，能够大大增加免疫疗法的疗效，为肿瘤免疫治疗提供了新策略。

技术领域

本发明属于医药领域，具体是关于一种调节PD-L1(programmed cell death1ligand1,中文名为程序性死亡配体1)表达量的中药与复方及其相关应用，特别是关于能调节PD-L1表达量的中药及复方在治疗肿瘤性疾病中的应用。

背景技术

长期以来，癌症(习惯上泛指所有恶性肿瘤)一直严重威胁着人类的健康与生命。世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的统计报告GLOBOCAN 2018显示：2018年全球将有大约1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。肺癌仍然是发病率(11.6％)和死亡率(18.4％)第一位的恶性肿瘤。肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC，约占85％)和小细胞肺癌(SCLC，约占15％)。

过去二十年间，靶向治疗和肿瘤免疫治疗的出现及发展显著改善了肿瘤患者的临床疗效。靶向治疗是基于一个在肿瘤发生发展中起关键作用的特异分子靶点(通常是蛋白)而设计的抗肿瘤药物。靶向药物不仅增加了对肿瘤的选择性，而且降低了对正常组织的毒性，但这些靶向药物在治疗过程中会出现耐药性，导致治疗失败。肿瘤免疫治疗是通过激活或调动机体自身的免疫系统，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，对肿瘤细胞进行识别和杀伤的治疗方法。与传统的放/化疗及手术治疗相比，肿瘤免疫治疗见效相对较慢，但却可以从根本上恢复机体清除癌细胞的能力，显著延长癌症患者的总生存期。

PD-1(programmed cell death 1，中文名为程序性死亡受体1)是在抗原刺激的T细胞表面表达的共抑制受体之一。PD-1与PD-L1和PD-L2两种配体相互作用。正常生理情况下，PD-1在活化的T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞表面均有表达，与处于抗原呈递细胞表面的PD-L1、PD-L2等相互作用，抑制T细胞的过度活化，有效避免免疫系统由于过度激活导致的自身免疫性疾病，维持机体免疫稳态。然而在肿瘤患者体内，肿瘤细胞为了自身的生存，其表面往往高表达PD-L1分子，肿瘤细胞表面的PD-L1与肿瘤浸润T淋巴细胞表面的PD-1结合，从而抑制T细胞的正常活化，避免肿瘤细胞被T细胞杀伤，导致机体的免疫系统对肿瘤细胞免疫监视无效，最终实现肿瘤的免疫逃逸。

抗PD-1或PD-L1抗体，能够阻断肿瘤PD-L1和T细胞PD-1的结合，消除这一免疫抑制效应，使T细胞重新被激活，识别并杀伤肿瘤细胞，在临床上取得了突出的疗效，被认为是最有前景的肿瘤免疫治疗策略之一。随着抗PD-1/PD-L1抗体用于越来越多不同类型的癌症患者，研究者们发现它们并不是对所有癌症患者都有效，只对每一种癌症的一部分患者有效。有研究表明，抗PD-1/PD-L1抗体的疗效与患者PD-L1表达水平密切相关，例如在PD-L1阳性的黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中，抗PD-1抗体nivolumab的总响应率为34.1％，而PD-L1阴性患者为19.9％。进一步的研究发现，这种在同种肿瘤中响应率的差异不仅是与PD-L1的表达水平相关，还与患者肿瘤组织中肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltratinglymphocytes，TILs)的存在相关，当活化的T细胞进入肿瘤组织后，会分泌IFN-γ，上调肿瘤细胞表面PD-L1的表达，使抗PD-1/PD-L1抗体发挥作用。目前，抗PD-1抗体对30-40％的黑素瘤患者有效，一部分响应者会在治疗后两年内出现肿瘤复发；抗PD-1抗体pembrolizumab对约20％的晚期非小细胞肺癌患者有效。