[发明专利]上调神经肽PACAP及其受体PAC1-R的小分子化合物SPAM1及制备方法和用途

说明书

本发明公开了上调神经肽PACAP及其受体PAC1‑R的小分子化合物SPAM1及制备方法和用途，其结构如式（Ⅰ）所示，其中R=无或H₂0或HCl；本发明的SPAM1分子量小，能高效穿越生物学屏障，包括血脑屏障、血睾屏障等；本发明的SPAM1正反馈上调下丘脑‑垂体分泌的神经递质/调质PACAP及其特异受体PAC1‑R的表达，作用于性腺轴和肾上腺轴的下游腺体，因此其调控作用是全面的；本发明的SPAM1特异靶向PAC1‑R1，仅作用于天然表达PAC1‑R神经系统与内分泌系统的细胞和组织，副作用较小。因此，SPAM1将成为有效治疗与预防与神经肽PACAP密切相关的，神经系统、内分泌系统及免疫系统功能衰老与紊乱的新型小分子化合药物。

技术领域

本发明涉及化学与生物化学领域，具体地说，涉及有效上调神经肽垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide，PACAP)及其特异受体PAC1-R表达的小分子化合物SPAM1：4-((4-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁酰)甲基苯甲酸及其衍生物，SPAM1的高效制备方法及其在预防与治疗与PACAP及其特异受体PAC1-R相关的神经系统、内分泌系统、与免疫系统的生理病理疾病和功能衰退的的应用。

背景技术

最初从牛的下丘脑-垂体中分离得到的神经肽PACAP属于血管活性肠肽/分泌素/生长激素释放激素/胰高血糖素超家族；PACAP在进化过程中极其其保守的活性肽，青蛙和人的PACAP只有一个氨基酸的差异^【1】。PACAP通过三个B类G蛋白偶联受体介导了发挥重要的调控神经系统、内分泌系统和免疫系统的功能：一个PACAP特异受体PAC1-R和两个和血管活性肠肽共享受体VPAC1-R和VPAC2-R。作为重要的神经递质和神经调质，PACAP的随龄下调被认为是衰老的原因之一。

PACAP及其受体，尤其其特异PAC1-R不仅在下丘脑-垂体高密度分布，而且在垂体-肾上腺轴、垂体-性腺轴、松果体和胸腺等神经内分泌组织和腺体，包括肾上腺、睾丸和卵巢上高密度分布，介导了相关应激激素、性激素和免疫因子的分泌和调节；包括上调促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)和肾上腺皮质酮(corticosterone，COR)，参与调节褪黑素和促性腺激素释放激素(gonadotrophinreleasing hormone，GnRH)释放，上调睾酮(testosterone，TE)和雌二醇(estradiol,E2)；而PACAP缺失的动物胸腺衰退，免疫功能下调。总而言之，现有细胞和动物研究均表明：PACAP及PAC1-R介导机体的应激调控、增强雄性和雌性的性功能和生殖能力、促进免疫功能、有效降低脓毒症死亡率。

虽然PACAP具有潜在的抗衰老的药用开发价值，但鉴于PACAP的体内稳定性极差，例如PACAP38的体内半衰期少于2min，而且其穿越生物屏障的功能有限，因此直接把PACAP开发成药被极大的限制。

小分子SPAM1(4-((4-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁酰)甲基苯甲酸)是我们通过靶向位于PAC1-R的N端胞外域的别构调节位点，通过计算机虚拟筛选、并经过细胞水平和动物水平验证获得的PAC1-R小分子别构调节剂。

我们最新的细胞学和动物学研究首次发现SPAM1可以正反馈地、浓度依赖地上调体内PACAP及其靶器官中PACAP特异受体PAC1-R的表达，后续利用D-半乳糖诱导的小鼠衰老模型的动物实验首次确证SPAM1可以通过上调PACAP/PAC1-R信号通路发挥调控垂体-肾上腺轴、垂体-性腺轴和胸腺的功能，抵抗因PACAP下调导致的机体衰退，具体作用包括：1)上调机体应激能力，2)增强性功能和繁殖能力，及3)抵抗免疫功能低下。

发明内容

本发明的目的是在于提供一个能够有效上调体内PACAP及其特异受体PAC1-R表达的小分子SPAM1。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：