[发明专利]5-氨基-1H-吡唑衍生物、制备方法及医药用途

说明书

本发明公开了一种通式(Ⅰ)所示的5‑氨基‑1H‑吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和作为P2Y₁₄受体抑制剂的应用。相对于现有技术，本发明公开了一类对P2Y₁₄受体有抑制作用的5‑氨基‑1H‑吡唑衍生物及其可药用盐，该类化合物通过药理学实验证实，其对P2Y₁₄受体具有显著的抑制作用，尤其可以作为治疗炎症疾病药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类新型5-氨基-1(H)-吡唑衍生物以及含有这类化合物的药物组合物、其制备方法以及作为治疗剂特别是P2Y₁₄受体拮抗剂的医药用途。

背景技术

细胞信号转导是指细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合，并将获得的信息强化、分化、整合并传递给下游感应器，引发细胞内的一系列生物化学反应以及蛋白间相互作用，直至细胞生理反应所需基因开始表达、各种生物学效应形成的过程。G蛋白偶联受体是目前最大的膜表面受体家族，其参与了各种信号传递过程。

G蛋白偶联受体(GPCRs)根据下游偶联的G蛋白种类分为三类：G_s蛋白、G_i蛋白、G_q蛋白和G_12/13蛋白四种，分别介导不同的信号传递。目前G蛋白偶联受体被发现仅存在于真核生物中。可以结合G蛋白偶联受体的配体包括神经递质、信息激素、多肽类及小分子化合物等。G蛋白偶联受体参与了许多疾病的发生发展，因此是重要的药物靶标。据统计报道目前市场上约30％的药物均是以G蛋白偶联受体作为靶点的。

G_q/G_i偶联受体有许多的亚家族，包括：(1)嘌呤受体家族(Purinergic Receptor)，成员有P1、P2；(2)腺苷受体家族(Adenosine Receptor)，成员有A1、A2A、A2B及A3。嘌呤受体家族在调节心肌氧消耗、冠状动脉血流、抗炎、血管反应性、细胞凋亡、细胞因子分泌等方面起着重要作用。

P₂亚族根据组织分布和药理学特征又可分5个亚型：P2X、P2Y、P2Z、P2U及P2T。其中P2X、P2Z属于离子通道型受体；P2Y、P2U和P2T属于G蛋白偶联受体。

已经报道的G蛋白偶联受体的P2Y受体家族包含8种亚型(P2Y1、2、4、6、11、12、13、14)，广泛分布于各种细胞和组织中，而且各亚型之间同源性比较低，因此不同的亚型对配体具有很高的选择性。其中P2Y1、2、4、6受体结合G_q并激活PLC途径；P2Y12、13、14受体结合G_i抑制腺苷酸环化酶的活性；P2Y₄受体偶联G_q/G_i两种G蛋白；P2Y₁₁偶联G_q/G_s两种G蛋白。P2Y受体介导免疫调节、血小板聚集、平滑肌细胞增殖等一系列生物学效应。

P2Y₁₄受体主要存在于心脏、胎盘、脂肪组织、胃肠道以及外周免疫细胞中，它能够提高小神经胶质细胞的超敏性，中性粒细胞的流动性；增加肥大细胞释放介质和肾闰细胞炎症，并在中枢神经系统中能够抑制星形胶质细胞释放间质金属蛋白酶和肿瘤坏死因子。最近的研究表明，在P2Y₁₄受体基因敲除的小鼠中，P2Y₁₄受体的拮抗作用具有潜在的治疗糖尿病的作用。还有报道称UDP和UDP-glu作为配体激活P2Y₁₄受体与炎症、哮喘等疾病有很大关系。