[发明专利]一类免疫活性肽-胆绿素的缀合物、其制备方法及应用

说明书

本公开涉及一类免疫活性肽‑胆绿素的缀合物、其制备方法及在癌症诊断、和/或肿瘤免疫疗法、和/或肿瘤“光热免疫”疗法(肿瘤光热治疗联合免疫治疗)中的应用。本公开所涉及的缀合物不仅能够刺激机体产生肿瘤免疫效应，还能够缓解和/或消除肿瘤炎症，重塑肿瘤炎性微环境，实现光热免疫癌症诊断及治疗。本公开所涉及的缀合物的生物相容性高、稳定性好且半衰期延长，缀合物由免疫活性肽与胆绿素通过化学合成制备得到，其肽端发挥免疫调节功能，色素端发挥肿瘤成像诊断、肿瘤光热消融、免疫炎性微环境调节等功能，此缀合物能够显著增强抗肿瘤效果，并有效抑制肿瘤转移及复发。

技术领域

本发明属于“光热免疫”抗肿瘤医药领域，尤其涉及一类免疫活性肽-胆绿素的缀合物、其制备方法及其在癌症诊断、和/或肿瘤免疫疗法、和/或肿瘤“光热免疫”疗法(肿瘤光热治疗联合免疫治疗)中的应用。

背景技术

传统的肿瘤治疗手段如手术、化疗、放疗等均面临不同程度的副作用，“光热免疫疗法”是光热肿瘤治疗与肿瘤免疫疗法结合的产物，是一种安全、精准、广谱的新型肿瘤治疗方法，对于转移性、多发病灶的晚期肿瘤表现出较好的治疗效果。其基本原理为，光热免疫药物通过主动或被动方式靶向聚集于肿瘤位置，在特定波长的激光激发下，聚集于肿瘤位置的药物吸收光热，并将其转化为热能，局部升高肿瘤温度，进而有效杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤发展进程或清除肿瘤组织；光热治疗产生的肿瘤抗原及光热免疫药物中的免疫活性部分激活或增强机体免疫系统功能，增强免疫细胞的活化及免疫相关因子的释放，从而进一步抑制肿瘤的复发及转移。

目前已经公开了多种光热制剂、免疫肽制剂及其制备方法及应用：如已公开一种铁氧体纳米生物材料在制备靶向肿瘤诊疗药物中的应用(公开号106310255A)；一种基于石墨烯的光热制剂(公开号CN107080844A)；一种用于肿瘤光热治疗的铜的硒属化合物纳米片的可控制备方法(公开号106902352B)；一种有机小分子(3，6-二(2-噻吩基)-2，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，4-二酮(DPP)衍生物)纳米肿瘤光热治疗试剂及其制备方法(公开号106008525B)；一种由mPEG-PLGA和/或PEG-PLGA与卟啉类化合物共价键连接的聚合物形成的纳米光热治疗试剂及其制备方法(公开号105327348A)等。此些已公开的光热制剂均表现出较高的光热转化效率，并有效抑制肿瘤的生长，但仍存在普遍性问题：1)长期的生物安全性能有待考究；2)代谢机制尚未明确；3)光热治疗后肿瘤的转移和复发。再如，已公开抗肿瘤相关肽及相关抗癌疫苗组合物，用于引发结直肠癌抗肿瘤免疫反应(公开号103360466A)；已公开一种用于治疗胶质细胞瘤和其它癌症的肿瘤相关肽组合物及相关抗癌疫苗(公开号102170901A)；已公开了一种能够增强抗肿瘤免疫应答的药物复合物(FOXP3SIRNA-鱼精蛋白-抗CD25抗体复合物)(公开号101455840A)等。同时，已有免疫调节肽相关药物商用，如注射用胸腺五肽、重组人干扰素α-2b注射液、云芝糖肽胶囊等，但此些已公开或已商用的免疫调节药物存在如下问题：1)小分子半衰期短、易降解；2)免疫效应弱；3)成分复杂、免疫相关不良事件严重。因此，亟需在现公开的光热制剂及免疫制剂的基础上，进一步发展新型肿瘤治疗制剂及治疗方法。

将光治疗与免疫治疗联合，有望在实现肿瘤消融的基础上，进一步抑制肿瘤的转移及复发，为肿瘤患者带来更好的生存效益。RakutenMedical公司开发了一种由西妥昔单抗(cetuximab)与IRDye700DX构成的抗体偶联药物(ADC)，用于光动力治疗及免疫治疗的联合，具体的，利用西妥昔单抗介导的靶向递送实现高度肿瘤特异性，利用IRDye700DX的光动力效果实现对肿瘤的消融。目前该技术在针对局部复发性头颈癌的临床试验中，取得了缓解率50％，完全缓解率16.7％，疾病控制率86.7％。的治疗效果及较好的生物安全性，但其结构复杂，在一定程度上给合成及生产造成了困难。同时，光动力疗法对氧气的依赖性强，不适用于乏氧性的肿瘤。与之相对应的肿瘤“光热免疫疗法”则展现出了显著优势，特别是其广谱性及精准性。此疗法的成功与否主要取决于“光热免疫”药物的光热转化效率的高低及免疫效应的强弱。同时，“光热免疫”制剂的生物安全性、免疫相关不良事件(irAEs)、代谢机制等也是成功实施肿瘤光热免疫治疗的关键。