[发明专利]一种5-三氟甲基嘧啶类衍生物其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种5‑三氟甲基嘧啶类衍生物其制备方法和应用，5‑三氟甲基嘧啶类衍生物的结构式R选自本发明5‑三氟甲基嘧啶类衍生物结构新颖、具有较好的水溶性、对肿瘤细胞均具有较强的抑制作用，在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种5-三氟甲基嘧啶类衍生物其制备方法和应用。

背景技术

癌症是一类恶性肿瘤，随着国民经济的发展，癌症已经成为威胁人类健康的第一大杀手。根据世界卫生组织的最新统计数据，在2008年全球大约有1270万癌症病例，其中760万癌症患者死亡。肿瘤治疗给患者带来沉重的经济负担，为社会带来巨大的健康危机，因而引起人们的普遍关注。

近二十年来，信号转导的选择性调制肿瘤细胞的途径一直是抗肿瘤药物研究的焦点。几种靶向性激酶抑制剂，如伊马替尼、吉非替尼和厄洛替尼均获得成功。虽然激酶小分子抑制剂的开发取得了上述的很多进展，但也面临着诸多挑战，肿瘤细胞基因突变所造成的激酶抑制剂耐药问题越来越严重。因此，开发新型抗肿瘤药物仍然是研究的热点。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种5-三氟甲基嘧啶类衍生物其制备方法和应用，用于缓解肿瘤细胞基因突变所造成的激酶抑制剂耐药问题。

本发明的具体技术方案如下：

一种5-三氟甲基嘧啶类衍生物，所述5-三氟甲基嘧啶类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：

R选自

即，所述5-三氟甲基嘧啶类衍生物选自：

本发明还提供了上述5-三氟甲基嘧啶类衍生物药学上可接受的盐、所述5-三氟甲基嘧啶类衍生物或所述5-三氟甲基嘧啶类衍生物药学上可接受的盐的溶剂化合物和/或所述5-三氟甲基嘧啶类衍生物的立体异构体。

立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和互变异构体中的一种或多种，本发明还提供5-三氟甲基嘧啶类衍生物、5-三氟甲基嘧啶类衍生物药学上可接受的盐、5-三氟甲基嘧啶类衍生物或5-三氟甲基嘧啶类衍生物药学上可接受的盐的溶剂化合物和/或5-三氟甲基嘧啶类衍生物的立体异构体。

本发明还提供了上述技术方案所述5-三氟甲基嘧啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶与2-氨基-N-甲基苯甲酰胺进行亲核取代反应，得到式(Ⅱ)所示结构的化合物，再将所述式(Ⅱ)所示结构的化合物在金属催化剂的作用下与式(Ⅲ)所示结构的化合物进行Buchwald-Hartwig反应，得到5-三氟甲基嘧啶类衍生物；

其中：

R选自

本发明中，2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶与2-氨基-N-甲基苯甲酰胺优选在溶剂条件下进行亲核取代反应，溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醇或乙醇，优选为乙醇；亲核取代反应的反应体系还包括碱，碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾，优选为碳酸氢钠；亲核取代反应的温度为0～25℃，优选为25℃；亲核取代反应的时间为4～12h，优选为6h；2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶与2-氨基-N-甲基苯甲酰胺和碳酸钠的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)，优选为1：1.1：1.5。亲核取代反应后，优选通过过滤得到式(Ⅱ)所示结构的化合物。