[发明专利]一种PARP1蛋白降解剂及其在抗肿瘤中的应用

说明书

本发明公开了一种PARP1蛋白降解剂及其在抗肿瘤中的应用。该降解剂包括结构式为的化合物；其中，L为疏水连接单元；B为E3泛素连接酶配体。本发明制备得到的PARP1蛋白降解剂能够有效的降解PARP1蛋白，抑制细胞增殖，并诱导肿瘤细胞凋亡。同时，其与化疗药物联用时具有增强化疗药效的作用，且几乎无生理毒性，该化合物有望为改善PARP1过度激活引起的各种疾病的治疗提供一种理想的途径。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种PARP1蛋白降解剂及其在抗肿瘤中的应用。

背景技术

在整个生命活动过程中，生物体的基因组DNA经常会受到外源性和内源性因素的影响从而导致DNA损伤，这种损伤使基因组DNA变得不稳定，影响基因的正常复制和表达，进而影响生命体正常的生理活动，甚至会引起机体癌变。这种损伤主要分为内源性损伤和外源性损伤两种，其中内源性损伤包括错误复制、碱基突变、活性氧(RSO)产生和细胞自身代谢物等；外源性损伤包括化学毒物(如烷化剂等)、射线辐射等。研究表明，每个细胞平均每天发生1×10⁴次损伤，细胞为了维持正常的生理功能存在多种DNA损伤发现和修复的机制，受损伤的DNA能够精确及时的得到修复而不影响正常生命活动。

根据DNA损伤的原因和类型大致可以分为5种：包括碱基突变、DNA交联、DNA单链断裂(single-strand breaks，SSBs)、DNA双链断裂(double-strand breaks，DSBs)和碱基错配。生命体在长期的进化过程中形成了针对不同类型DNA损伤的修复机制，具体包括直接修复、碱基切除修复(base excision repair，BER)、核苷酸切除修复(nucleotide excisionrepair，NER)、单链退火修复(single strand annealing，SSA)、错配修复(mis-matchrepair，MMR)、同源重组(Homologous recombination，HR)、和非同源末端连接(Non-homologous end joining，NHEJ)。

SSBs是DNA双螺旋链中一条链发生断裂形成的，是细胞中DNA损伤发生频率最高的一种DNA损伤，内源性因素是SSBs发生的主要原因。DNA单链断裂修复(DNA single-strandbreaks repair，SSBR)主要包括碱基切除修复(BER)、错配修复(MMR)和核苷酸切除修复(NER)。SSBs的DNA如不能及时修复通常会导致致命的DSBs。DSBs产生的主要因素是外源性因素，包括射线辐射和细胞毒性药物的刺激。DNA双链断裂修复(DNA double-strandbreaks repair，DSBR)机制主要包括同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)。DNA损伤修复机制对于维持基因组的稳定性具有十分重要的作用。细胞基因水平的改变一方面促成了细胞癌变，但另一方面又为肿瘤治疗提供了良好契机。DNA损伤修复机制对于维持基因组的稳定性至关重要，针对DNA损伤修复的不同调控机制，科学家发展了很多损伤DNA修复的来治疗肿瘤的方法，其中放疗和很多抗肿瘤药物都是通过损伤DNA来达到杀灭肿瘤的目的。因此阻断肿瘤细胞DNA修复通路是抗肿瘤药物研发的一种新策略。