[发明专利]注射用甲磺酸去铁胺在治疗增龄性骨丢失及骨髓干细胞衰老中的应用在审

专利信息
申请号: 202010403284.4 申请日: 2020-05-13
公开(公告)号: CN111544374A 公开(公告)日: 2020-08-18
发明(设计)人: 翁土军;何莹;易玲娴;张春丽;李利 申请(专利权)人: 中国人民解放军总医院第四医学中心
主分类号: A61K9/00 分类号: A61K9/00;A61K31/16;A61P19/10
代理公司: 北京邦创至诚知识产权代理事务所(普通合伙) 11717 代理人: 张宇锋
地址: 100048*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 注射 用甲磺酸去铁胺 治疗 增龄性骨 丢失 骨髓 干细胞 衰老 中的 应用
【说明书】:

发明公开了一种注射用甲磺酸去铁胺在治疗增龄性骨丢失及骨髓干细胞衰老中的应用,本发明揭示了老年大鼠在注射甲磺酸去铁胺后,发现骨衰老(增龄性骨丢失)现象得到逆转,注射药物后从骨髓腔分离得到的骨髓基质细胞(干细胞)衰老得到缓解;进而证明腹腔注射甲磺酸去铁胺药物可以减轻大鼠年龄相关的骨量丢失,恢复大鼠骨髓基质细胞的衰老表型,如促进细胞生长(细胞增殖和集落形成),增加成骨,减少脂肪生成,逆转细胞衰老相关标志物表达水平和抵抗氧化应激等。

技术领域

本发明涉及医药技术领域,尤其是涉及一种注射用甲磺酸去铁胺在治疗增龄性骨丢失及骨髓干细胞衰老中的应用。

背景技术

骨质疏松严重危害中老年健康。我国是骨质疏松患者最多的国家。破骨细胞和成骨细胞的功能失衡是导致骨质疏松的主要病因,追根溯源是维持骨组织稳态的相关干细胞发生了异常。骨髓间充质干细胞(BMSCs)的增龄性改变与骨质疏松的发生密切相关。

目前,国内外研究现状分析及存在问题如下:

骨骼一直处于骨重建的新陈代谢状态,藉此维持骨吸收和骨形成的动态平衡。随着机体的衰老,破骨细胞造成的骨吸收大于成骨细胞的骨形成量,发生衰老性骨质疏松。目前临床治疗骨质疏松的药物,主要是靶向抑制破骨细胞的骨吸收,虽能减少骨质的进一步丢失,但是骨骼的脆性增加、成骨细胞的骨形成功能没有改善。BMSCs可以分化为成骨细胞和骨细胞,在骨的发育、衰老和重建中发挥重要作用。BMSCs的增龄性改变与骨质疏松的发生密切相关。衰老后骨组织的退行性变很大原因在于BMSCs增殖能力减慢,并且克隆形成集落减小、形成率降低,使衰老后的BMSCs数量减少,迁移效率低,骨形成功能下降。

(1)骨衰老过程中的BMSCs生物学特性变化

BMSCs参与骨重建的分子机制近年来有了很大进展:发现破骨细胞骨吸收时沉积在骨基质中的转化生长因子β1(Transform growth factorβ1,TGF-β1)释出,招募BMSCs至骨吸收陷窝表面,骨基质中的胰岛素样生长因子Ⅰ(Insulin-like growth factorⅠ,IGF-Ⅰ)激活mTOR信号诱导BMSCs分化为成骨细胞,成骨细胞形成新骨从而实现一个完整的骨转换过程。骨骼衰老时BMSCs迁移能力及成骨分化能力下降。

随着年龄的增加,BMSCs生物学特性会发生显著变化,国内有学者系统研究了小鼠自然衰老过程中衰老相关分子SA-β-半乳糖苷酶染色方法(β-Gal)、p53、p21、p16、端粒酶逆转录酶(Telomerase reverse transcriptase,TERT)、细胞内活性氧(Reactive oxygenspecies,ROS)水平在BMSCs中的表达变化。β-gal是特异性表达于衰老细胞中的分子,并随着细胞衰老程度的加剧而表达增加。p53/p21通路及p16/pRb通路是细胞衰老过程中调控细胞周期的两条核心通路,在衰老BMSCs中表达升高。TERT作为端粒酶合成的关键酶,在维持端粒酶活性和端粒长度上有着重要的作用,细胞衰老时活性显著下降。氧化应激反应ROS是衰老机体的重要特征,在骨衰老中起重要作用,衰老BMSCs中ROS水平较年轻组显著升高。另有研究表明,衰老骨骼中的BMSCs增殖能力和自我更新能力降低、成骨功能下降。BMSCs的增龄性变化对骨衰老有着至关重要的影响,其数量和生物学功能的缺陷与衰老性骨质疏松关系密切。

骨骼衰老的另一个显著特征是BMSCs成骨分化能力下降。骨髓间充质干细胞向成骨细胞前体的分化是骨重建过程的重要机制之一。随着年龄增加,骨骼发生进行性的骨量丢失,与此同时骨髓腔内脂肪逐渐增加。骨骼衰老时BMSCs成骨、成脂分化失衡,衰老的BMSCs更倾向于分化为脂肪细胞,导致脂肪细胞的数量大量增加。一些关键信号通路调控BMSCs的成骨、成脂分化方向,研究认为VEGF是BMSCs分化命运的重要决定因素。衰老的机体中,BMSCs由于衰老所导致的细胞生理学改变、活力降低、分化能力减弱,直接影响了其向成骨细胞前体分化的能力,从而减少了新骨的形成导致骨质疏松的发生。因此,逆转或延缓BMSCs衰老进程可能成为骨质疏松防治的新方向。

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