[发明专利]一种地夸磷索钠的精制方法

说明书

本发明公开了一种地夸磷索钠的精制方法，包括：地夸磷索钠粗品溶液，用盐酸调pH，加入钙盐搅拌溶解，再用氢氧化钠缓慢滴加调节pH，静置析晶，加入醇溶剂加热，趁热过滤，降温析晶得到地夸磷索钠精品。本发明所得的地夸磷索钠用于制备制剂，久置不产生沉淀以及浑浊现象。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体的，本发明涉及一种地夸磷索钠的精制方法。

背景技术

地夸磷索钠(Diquafosol Sodium)，CAS号：211427-08-6，化学名为名P¹,P⁴-二(5′-尿苷基)四磷酸酯四钠，分子量：878.23，化学式如下所示：

地夸磷索钠是一种二代尿苷核苷酸类似物，为P2Y2受体激动剂和黏蛋白分泌刺激物，通过促进水和黏蛋白分泌改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。在日本的临床研究中，未发现严重的眼部和全身性不良反应。地夸磷索钠用药的耐受性好，故可用于长期治疗干眼病症状，目前日本参天制药株式会社已经开发了3％的地夸磷索四钠盐滴眼液，用于治疗干眼病。

目前，关于地夸磷索钠的纯化方法报导较少，大多数都是使用阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法，具体的：

中国专利ZL200780028646.9于2012.03.14公开了一种二(嘧啶核苷5’-)多磷酸(包括地夸磷索)的制备方法，是在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、吡啶、二噁烷、二甲基亚砜的单独或混合溶剂中，使用缩合剂将嘧啶核苷5-三磷酸转化成嘧啶核苷5-环状三磷酸，接着在选自镁、锰和铁的金属盐的存在下，使得到的嘧啶核苷5-环状三磷酸与嘧啶核苷酸反应，在纯化过程二(嘧啶核苷5’-)多磷酸类似物中，使用的是阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法。

中国专利CN201780066159.5于2019.06.04公开了一种纯化P¹,P⁴-二(尿苷5`-)四磷酸的方法，主要是通过使用螯合树脂的柱纯化工艺。

中国专利CN201910148349.2于2019.09.10公开了一种P¹,P⁴-二(尿苷5’-)四磷酸盐(I)的制备方法，该方法使用金属钙盐，优选无水氯化钙，催化活化式(Ⅲb)所示化合物与式(Ⅲa)所示化合物反应。

地夸磷索钠在制备过程中，容易产生UP5U和UP6U等高分子量杂质，见表1，该类杂质特点是磷酸链长，且久置易形成不溶性微粒沉淀析出。使用阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法，虽能有效地去除高分子量杂质，但洗脱过程中会产生大量的水，且生产中对设备有一定的要求，操作不便。因此，需要一种更加简便的方法代替传统的阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法，从而克服地夸磷索钠制备过程中步骤复杂，能耗损失大的问题。

表1杂质UP5U和UP6U

综上可知，开发一种操作简单且经济环保的地夸磷索钠精制工艺是本领域尚待解决的技术问题。本方案通过在工艺过程中加入特定比例的钙盐，实现仅使用过滤重结晶的方法，即得到高纯度的地夸磷索钠原料药，且所得的地夸磷索钠原料药用于制备制剂特别是液体制剂时，久置不产生沉淀以及浑浊现象。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种地夸磷索钠的精制方法，该方法操作简单，能耗较低，且所得的地夸磷索钠原料药符合后续制剂工艺的需要。

具体的，本发明所述的地夸磷索钠的精制方法，地夸磷索钠粗品在酸性条件下，加入特定的钙盐后，调节pH，静置析晶后，在特定的有机溶剂中加热，趁热过滤，缓慢降温到高纯度的地夸磷索钠精品，且所得的地夸磷索钠用于制备制剂，久置不产生沉淀以及浑浊现象。

本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。