[发明专利]一种环烯醚萜苷类化合物在制备β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了一种环烯醚萜苷类化合物在制备β‑葡萄糖醛酸苷酶活性抑制剂中的应用，本发明从猴面包树果肉中提取的环烯醚萜苷类化合物对大肠杆菌β‑葡萄糖醛酸苷酶抑制活性显著，IC₅₀值范围为20.7‑34.0μM，在治疗伊立替康或非甾体类抗炎药引起的药源性腹泻的药物的研发方面具有广阔的应用前景。

(一)技术领域

本发明涉及猴面包树果肉提取物的新应用，特别涉及环烯醚萜苷类化合物在制备β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的应用，该应用有助于对治疗伊立替康或非甾体类抗炎药引起的药源性腹泻药物的研发，属于生物医药技术领域。

(二)背景技术

伊立替康(CPT-11)，是一种常用的治疗结肠癌的药物。当它进入人体之后，会在肝脏中被代谢成无活性的SN-38葡萄糖醛酸苷(SN-38G)，随后SN-38G经胆管排泄进入肠道，被肠道菌β-葡萄糖醛酸苷酶水解成SN-38，当SN-38在肠道中积累后会引起严重的迟发性腹泻和肠道损伤，严重影响化疗进程。此外许多服用酮洛芬、双氯芬酸和吲哚美辛等含羧酸的非甾体类抗炎药也会引起类似的肠道毒性，从而引起严重的药源性腹泻。

β-葡萄糖醛酸苷酶属于糖苷酶家族2的成员，能水解β-D-连接的葡萄糖醛酸苷键。人和动物肠道内的许多微生物都可以产生β-葡萄糖醛酸苷酶，2010年有学者首次证实了抑制肠道菌β-葡萄糖苷酶能缓解CPT-11引起的药源性腹泻，随后关于肠道菌β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂的开发和应用受到了广泛关注。虽然肠道中的β-葡萄糖醛酸苷酶的来源不限于大肠杆菌，但大肠杆菌β-葡萄糖醛酸苷酶(EcGUS)，在人和动物肠道中普遍存在而且又易制备，因此EcGUS常被作为肠道菌β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂研究的常用靶标。

猴面包树(Adansonia digitata)，又被称为小药房树、化学家树，广泛分布于非洲大陆，主要生长在炎热、干燥的热带稀树草原。猴面包树的所有部分(树、水果、种子、花)都可作为药材使用。例如猴面包树果肉具有抗氧化、抗菌、镇痛和抗炎等特性，有相关记录证明该果实能够治疗发烧、腹泻、咳嗽、痢疾等疾病。此外猴面包树果肉也具有丰富的营养价值，它自2008年起在欧洲被批准为一种新型食品，在美国于2009年被批准为一种新型食品配料。

环烯醚萜苷类化合物为白色结晶体或无定形粉末，分子量一般较小，且大多含极性基团，易溶于水、甲醇、乙醇等极性溶剂。目前，环烯醚萜苷类化合物主要来自于中药材的提取，具有护肝、利胆、降血糖、降血脂、抗炎等作用。

(三)发明内容

本发明提供了一种环烯醚萜苷类化合物在制备β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的应用，有助于对治疗伊立替康或非甾体类抗炎药引起的药源性腹泻的药物的研发。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种环烯醚萜苷类化合物在制备β-葡萄糖醛酸苷酶(EcGUS)活性抑制剂中的应用，所述环烯醚萜苷类化合物为下列之一：6-O-对香豆酰基梓醇(specioside，5)、梓醇-6-咖啡酸酯(verminoside，6)、6-O-反式阿魏酰梓醇(6-O-(E)-feruloylcatalpol，7)、6-O-对香豆酰基益母草苷(6-O-p-coumaroylajugol，8)、6-O-(E)-咖啡酰基益母草苷(6-O-(E)-caffeoylajugol，9)、6-O-(E)-阿魏酰基益母草苷(6-O-(E)-feruloylajugol，10)；

进一步，本发明所述环烯醚萜苷类化合物为以益母草苷为母核，优选为6-O-(E)-咖啡酰基益母草苷，在终浓度为100μM的时候，它们对EcGUS的抑制率范围在54.0％-84.0％。

进一步，本发明所述环烯醚萜苷类化合物对EcGUS的抑制IC₅₀值范围为20.7-34.0μM。