[发明专利]氰基亚胺噻唑烷呋喃甲酰胺类化合物在制备β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了一种氰基亚胺噻唑烷呋喃甲酰胺类化合物在制备β‑葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的应用，本发明氰基亚胺噻唑烷呋喃甲酰胺类化合物对大肠杆菌β‑葡萄糖醛酸苷酶(EcGUS)抑制活性十分显著，IC₅₀值范围为1.2μM‑23.1μM，在治疗伊立替康或非甾体类抗炎药引起的药源性腹泻的药物的研发方面具有广阔的应用前景。

(一)技术领域

本发明涉及一类氰基亚胺噻唑烷呋喃甲酰胺类化合物的应用，特别涉及其在制备β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的新应用，该应用有助于对治疗伊立替康或非甾体类抗炎药引起的药源性腹泻药物的研发，属于化学医药技术领域。

(二)背景技术

伊立替康(CPT-11)，是一种常用的治疗结肠癌的药物。当它进入人体之后，会在肝脏中被代谢成无活性的SN-38葡萄糖醛酸苷(SN-38G)，随后SN-38G经胆管排泄进入肠道，被肠道菌β-葡萄糖醛酸苷酶水解成SN-38，当SN-38在肠道中积累后会引起严重的迟发性腹泻和肠道损伤，严重影响化疗进程。此外许多服用酮洛芬、双氯芬酸和吲哚美辛等含羧酸的非甾体类抗炎药也会引起类似的肠道毒性，从而引起严重的药源性腹泻。

β-葡萄糖醛酸苷酶属于糖苷酶家族2的成员，能水解β-D-连接的葡萄糖醛酸苷键。人和动物肠道内的许多微生物都可以产生β-葡萄糖醛酸苷酶，2010年有学者首次证实了抑制肠道菌β-葡萄糖苷酶能缓解CPT-11引起的药源性腹泻，随后关于肠道菌β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂的开发和应用受到了广泛关注。虽然肠道中的β-葡萄糖醛酸苷酶的来源不限于大肠杆菌，但大肠杆菌β-葡萄糖醛酸苷酶(EcGUS)，在人和动物肠道中普遍存在而且又易制备，因此EcGUS常被作为肠道菌β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂研究的常用靶标。

氰基亚胺噻唑烷呋喃甲酰胺类化合物是一种含5-苯基-2-呋喃结构的衍生物。呋喃环富含电子基团，能很容易和许多生物大分子形成分子间氢键，因此含5-苯基-2-呋喃结构的化合物具有多种生物学活性，例如抗菌、抗肿瘤、抗炎、抗虫等。本发明中所列的化合物全都由华南农业大学崔紫宁教授慷慨提供，但该类化合物是否有EcGUS抑制活性还未有研究公布。

(三)发明内容

本发明提供了一类氰基亚胺噻唑烷呋喃甲酰胺化合物在制备β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的应用，有助于对治疗伊立替康或非甾体类抗炎药引起的药源性腹泻的药物的研发。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种式(I)所示氰基亚胺噻唑烷呋喃甲酰胺类化合物在制备β-葡萄糖醛酸苷酶(EcGUS)抑制剂中的应用，

式(I)中R为取代基，所述取代基包括氯、溴、氟、硝基、甲基、甲氧基、氢。

进一步，所述R为2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-F、4-F、2,4-Di-F、2,4-Di-F、2-NO₂、4-NO₂、4-Br、4-Me、4-MeO、H。

进一步，所述氰基亚胺噻唑烷呋喃甲酰胺类化合物对β-葡萄糖醛酸苷酶抑制的IC₅₀值范围为1.2μM-23.1μM。

进一步，所述β-葡萄糖醛酸苷酶源自肠道菌，优选大肠杆菌；β-葡萄糖醛酸苷酶可以从生物化学制品公司采购，比如西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司，也可以从大肠杆菌中制备。

进一步，所述抑制剂为治疗伊立替康或非甾体类抗炎药引起的药源性腹泻的药物。

与现有技术相比，本发明有如下有益效果：