[发明专利]含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂

说明书

本发明提供了一种含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂，其包括噻托铵盐类或其水合物，给药范围为2.5‑200μg；阿福特罗或其盐类，给药范围为4‑200μg；噻托溴铵作用于支气管平滑肌上的毒蕈碱受体，可抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能作用，阻断肌紧张，产生支气管扩张；阿福特罗作用于气道平滑肌细胞膜上的β2‑受体，从而使气道平滑肌舒张，减少肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动；两种药物联用时通过不同机制发挥舒张支气管作用，在减少慢阻肺患者急性加重，降低全因死亡率，在改善慢阻肺患者肺功能和提升生活质量等重要临床指标上，二药联用比单药使用的适应症更宽。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。由于大气污染及吸烟人数增加等因素，COPD的发病率和死亡率有逐渐增加的趋势。

支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性气道疾病，它表现为气道炎症，黏液分泌增多以及气道高反应性。Th2细胞，嗜酸性粒细胞，巨嗜细胞，嗜中性粒细胞以及其他一些炎症因子，趋化因子等共同参与了过敏性哮喘的炎症应答。

部分COPD或哮喘患者对单药无效，需联合不同类型的药物治疗。

吸入制剂为药械组合型制剂，在长期坚持规范用药的同时，吸入装置的规范操作也同等重要。单药使用时患者需学习不同吸入递送系统的使用，增加了操作难度和病人负担，使用不便，患者用药依从性较差，影响临床效果。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂。

为达到上述目的，本发明的解决方案是：

一种含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂，其包括噻托铵盐类或其水合物和阿福特罗或其盐类。

其中，噻托铵盐类或其水合物的给药范围为2.5-200μg，噻托铵盐类的结构如化合物(I)所示：

其中，X^-为药物可接受的阴离子，具体选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根中的一种以上，优选为溴离子。

阿福特罗或其盐类的给药范围为4-200μg，阿福特罗的结构如化合物(Ⅱ)所示：

阿福特罗的盐类选自酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐中的一种以上。

其中，阿福特罗是长效β2-受体激动剂(LABA)，通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2-受体，从而舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动。

噻托溴铵是一种长效抗胆碱能药物(LAMA)，通过和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，可抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能(支气管收缩)作用，并可持续24h以上。噻托溴铵在吸入给药时是局部(支气管)选择性的，由此可达到治疗效果而不至于产生全身抗胆碱能作用。其支气管扩张作用基本上是局部性(气道)作用，而非全身性作用。

对于哮喘或COPD的治疗，较单药疗法，LAMA/LABA二联疗法可更好的改善肺功能、症状、健康相关生活质量，并进一步降低急性加重风险。

优选地，化合物(I)和化合物(Ⅱ)以适于依次给药的形式提供。