[发明专利]一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法

说明书

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法，本发明制备的吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物相对于现有吉非替尼晶体具有较好的稳定性，并具有较好的溶解度和溶出度，对于吉非替尼药物的制备具有积极的意义。

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法。

背景技术

药物共晶是根据晶体工程学原理，将药物活性成分与生理可接受的共晶前驱体，以氢键等非共价键形式按一定化学计量比结合在同一晶格中所形成的共晶体。药物共晶作为一类新型的药物实体，不改变药物分子共价结构，通过调控其晶体结构实现药物的创新，大大缩短了药物研发周期，延长了药物产权期。其独特的开发优势和潜在的商业价值引起国际学术界和产业界广泛关注。自2013年美国食品及药品管理局颁布药物共晶分类指导原则以来，已有多种共晶药物上市。

吉非替尼，英文名Gefitinib，由阿斯特拉曾尼卡有限公司开发，商品名为易瑞沙(IRESSA)，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，化学名称为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，分子式是C₂₂H₂₄ClFN₄O₃，分子量是446.9，其化学如下所示：

目前国际专利WO2003072108中已公开了吉非替尼的Form1，Form2，Form3，Form5四种晶型(简称Form1、Form2、Form3、Form5)：其中Form1为纯的结晶形式，Form2为吉非替尼的甲醇溶剂合物晶型，Form3是吉非替尼的二甲基亚砜溶剂合物晶型，Form 5是吉非替尼的三水合物晶型。该专利还公开了吉非替尼的以上四种晶型的制备及相互转换方法。中国专利CN104693127A提供了一种吉非替尼乙二醇溶剂合物(简称乙二醇溶剂合物)，可用于制备Form1。

中国专利CN103896862A公开了通过酮类溶剂重结晶稳定制得吉非替尼Form1晶型(简称Form1)。国际专利WO2006090413中公开了吉非替尼的另一种Form 6晶型(简称Form6)：其为吉非替尼的一水合物晶型，较Form 5稳定。中国发明专利申请CN103896863A中公开了吉非替尼的Form7晶型(简称Form7)，中国发明专利申请CN103319422A中公开了一种吉非替尼的α晶型(简称α晶型)，中国发明专利申请CN103910690A中公开了吉非替尼的晶型A，中国发明专利申请CN103896861A中公开了吉非替尼的无定形物形式。

上述Form1为纯的结晶形式，Form2为MeOH溶剂合物，Form3为DMSO溶剂合物，Form5和Form6为水合物，其中晶型Form1最稳定，也是目前临床应用上最常使用的晶型，但是其制备的重现性较差，溶解度较小，在pH＝7的高纯水中的溶解度仅为2.55μg/ml。该药物是以片剂的形式上市，由于水溶性差，经口服后在体内不易达到有效血药浓度，且用药量较大，引起严重的肠胃反应等毒副作用。其他晶型均是通过重结晶的方法得到的，稳定性不及Form1晶型，其水溶性也没有明显提高。中国专利CN106083739A提供了一种吉非替尼β晶型(简称β晶型)，其在pH＝7的高纯水中的溶解度为7.91μg/ml，大于吉非替尼晶型Form1溶解度2.55μg/ml，但其稳定性还有待改善。

综上所述，目前已有的报道中主要涉及吉非替尼晶型及溶剂合物方面的研究，还没有关于吉非替尼共晶方面研究。发明人想到通过吉非替尼的共晶来改善吉非替尼的溶解性，以及吉非替尼药物的溶出度。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的一个目的是提供一种吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，本发明的另一个目的是提供一种吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的制备方法，本发明第三个目的是提供一种吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物在制备治疗肺癌药物中的用途。