[发明专利]治疗老年痴呆的石杉碱甲穴位缓释凝胶贴剂及制备方法

说明书

本发明公开了治疗老年痴呆的石杉碱甲穴位缓释凝胶贴剂及其制备方法。该缓释凝胶贴剂使用时贴敷于患者督脉大椎穴，石杉碱甲通过大椎穴部位皮肤吸收并分布进入脑组织从而发挥脑靶向治疗作用，并减少药物进入血液循环系统而避免了不良反应的发生；同时，本发明贴剂属于新型水凝胶给药系统，制剂基质柔软舒适与皮肤亲和力高，对皮肤安全无刺激无过敏，药物作用时间长而减少给药次数。因此，本发明解决了AD患者由于记忆力减弱、智力降低常常忘记吃药，或多吃药、吃错药而引起的疗效不佳或引发不良反应的问题，为AD患者的治疗提供了一种疗效可靠、使用便捷、安全无毒的新型药物制剂，因此，具有重要的临床价值和广阔的市场前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗老年痴呆的石杉碱甲穴位缓释凝胶贴剂，还涉及该石杉碱甲穴位缓释凝胶贴剂的制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病又称老年痴呆症(Alzheimer’s disease，AD)是一种以进行性痴呆如记忆、认知能力和生活自理能力渐行性下降为主要特征的神经退行性疾病，患者在患病后7～10年间死亡。据世界卫生组织(WHO)最新数据统计，2017年全球约有4700万痴呆患者，每年新增病例990万。《世界阿尔茨海默病报告2018》报道，2014年中国老龄人口超过2.12亿，随着人口老龄化的加剧，至2050年AD患者预计将达到1.52亿；我国由于人口老龄化，也将成为AD患者最多的国家。2015年全球用于AD患者治疗总费用高达8180亿美元，在我国，AD患者平均每年的花费为13万元，因此，AD患者已经给家庭、社会和医疗带来了沉重的负担。因此，开发用于AD治疗的新型药物制剂具有重要的临床价值和社会意义。

目前，AD的发病机制复杂，病因学尚未阐明。经典的乙酰胆碱能学说认为，乙酰胆碱与人的记忆、学习及其它精神活动密切相关，AD主要是因为患者脑内乙酰胆碱水平下降，导致神经突触传递障碍所致；以抗氧化、改善脑代谢活性为作用靶点的药物因针对性不强、疗效不确切而并未成为抗AD的常用药物；以β-淀粉样蛋白、tau蛋白为靶点的新药开发则是近些年来的研究热点，然而，近几年来针对这两个靶点的新药研究在临床试验中均未表现出预期效果，如2014～2016年，以tau蛋白为靶点的候选药物Bapineuzumab与LMTX在临床试验均未能表现出对AD临床症状的改善而宣告失败。2015～2016年，以β-淀粉样蛋白为靶点的Gantenerumab、Solanezumab在临床试验中也均未表现出预期疗效。尽管对于AD的发病机制有多种学说并存，但经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物在临床上仍处于主体地位。其中，石杉碱甲(Huperzine A，HA)是一种主要的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可通过对神经递质水平(乙酰胆碱酯)的调节、减弱谷氨酸介导的兴奋性细胞毒性、抗神经细胞凋亡的作用与缺氧性损伤的保护作用、调节APP蛋白的代谢、抗氧化的作用与对神经生长因子信号的调节等多靶点、多途径对AD产生有确切的疗效，因此是临床的一线用药。目前，HA临床应用大多为注射剂、片剂和胶囊，其中口服片剂和胶囊最多。口服HA不具有肝毒性，临床应用相对较为安全，但长期应用易出现其胃肠道等不良反应如恶心、呕吐，导致部分患者无法连续用药；另外，AD患者由于记忆力减弱、智力降低常常忘记吃药，或多吃药、吃错药，这在一定程度上又进一步限制了HA的临床应用。

透皮给药系统(Transdermal drug delivery system，TDDS)可以避免肝脏首过效应，避免药物对胃肠道的不良刺激；药物的吸收不受胃肠道因素影响；还可以减少给药次数，且使用方便，患者依从性较高。因此，透皮给药系统特别适合于AD患者的治疗。凝胶贴剂是一种基于水溶性高分子材料的新型透皮给药载体，具有使用方便、载药量大、药物透皮吸收效率高、无过敏无刺激、不拔毛无痛感、膏体柔软无异物感与药物作用时间长等独特优点，但是，目前尚未见到HA缓释凝胶贴剂的研究报道。