[发明专利]PAK1抑制剂及其合成和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及靶向PAK1抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用，属于医药技术领域。本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐结构式如下：其中，R₁为5‑10元芳基或杂芳基、C3‑C6环烷基，所述的5‑10元芳基或杂芳基、C3‑C6环烷基可以被一个或多个如下的取代基取代：C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷基、卤素；R₂为C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、6‑10元芳基、5‑10杂环基或杂芳基、C2‑C6烯基，所述的C1‑C6烷基、6‑10元芳基、5‑10杂环基或杂芳基、C2‑C6烯基可以被一个或多个卤素、C1‑C6烷基取代。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物可以作为PAK1抑制剂用于抗肿瘤药物的制备。

技术领域

本发明涉及靶向PAK1抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

乳腺癌是世界范围内的女性中除宫颈癌之外最高发的恶性肿瘤，其紧随肺癌和结肠癌成 为世界上最常见的三种癌症之一。统计表明，仅2012年，全球就有170万女性被确诊为乳腺 癌，更令人触目惊心的是，有50万患者死于乳腺癌。数据显示，女性一生中平均有12.5％的 概率患乳腺癌，尤其是继承有害突变BRCA1或BRCA2基因的女性罹患乳腺癌的风险更高。 就目前全世界的医疗水平来讲，一般认为没有远端转移的早期乳腺癌患者是可以治愈的，但 是对于转移性乳腺癌患者，只能通过各种辅助治疗策略来延长患者的生存期，提高患者的生 命质量，治愈的可能性很低。在所有的乳腺癌类型中，三阴性乳腺癌(TNBC)是恶性程度 最高，预后最差的亚型。TNBC表现为雌激素受体(ER)，孕激素受体(PR)和人表皮生长 因子受体2(Her-2)均为阴性，这些特点使TNBC对一些常规乳腺癌的靶标并不响应。目前， 临床上治疗TNBC的主要方法为化疗，临床上密集型，高剂量的化疗会产生巨大的毒性并易 产生耐药，肿瘤一旦复发或转移后往往面临无药可用的情况，治疗效果很不理想。此外靶向 治疗和免疫治疗是近年来TNBC治疗研究的热点，随着生物技术的发展，小分子靶向治疗成 为最为活跃的研究领域。近年来，TNBC治疗的一些新靶标被陆续发现，并取得了一些可喜 的进展：PARP抑制剂，PI3K抑制剂，MEK抑制剂及热休克蛋白90(HSP90)抑制剂等均表 现出一定的治疗潜力。但是，PARP抑制剂Olaparib仅仅在BRCA1/2突变的TNBC中显示出 较强的敏感性，在散发型的三阴性乳腺癌中疗效不佳，其他三个PARP抑制剂Veliparib，Talazoparib和Niraparib更是仅处于研发阶段，临床效果仍未可知。PI3K及MEK抑制剂单独使用疗效并不显著，目前主要与PARP抑制剂联合使用，能够增加其敏感性。目前免疫治疗也被用于TNBC的治疗，但反应率较低，且安全性尚不明确。综上，由于TNBC本身具有高 度的异质性，难以找到统一的治疗靶标，目前临床上缺乏有效的治疗药物。

因此，在TNBC药物治疗领域，如何发现新的治疗靶标，有针对性的设计出新型靶向治 疗小分子药物，并深入探讨其作用机制是解决临床问题的关键，具有重要的研究意义和价值。 PAK1作为一个重要的癌基因，在乳腺癌中异常高表达，针对其设计靶向性的小分子抑制剂， 是治疗乳腺癌，也别是三阴性乳腺癌重要的策略。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种新型的靶向PAK1抑制剂或其药学上可接受的盐及其 制备和用途。

本发明提供如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：

R₁为5-10元芳基或杂芳基、C3-C6环烷基，所述的5-10元芳基或杂芳基、C3-C6环烷基可以被一个或多个如下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤 素；

R₂为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、6-10元芳基、5-10杂环基或杂芳基、C2-C6烯基，所述的C1-C6烷基、6-10元芳基、5-10杂环基或杂芳基、C2-C6烯基可以被一 个或多个卤素、C1-C6烷基取代。